胡云富:新药开发中的药物临床伴随诊断策略与趋势 药圈 人物
作者: 同写意 来源:同写意 时间:2021-05-28 评论: 1 阅读: 2794 A+ A-
导读

需要注意什么关键点?

过去几年,美国FDA审批过的新药项目中,靶向药物的占比逐渐增大,从常见的EGFR,到罕见的NTRK,胡云富博士表示:“伴随诊断是为有‘不足’的药准备的,当一种药物只在较小的群体起作用的时候,伴随诊断正是为该药物打开上市大门的钥匙。”


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胡云富泛生子首席医疗官


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伴随诊断(CompanionDiagnostics,CDx)通过对Biomarker进行检测,为相关药物的安全、有效使用提供必不可少的信息。


新药开发中为什么要做伴随诊断,哪些药物特别需要伴随诊断?


在新药临床中,伴随诊断通过对患者进行分层或富集,可精准锁定目标人群及适应症,帮助药物获得更理想的临床结果。不论从研发周期、临床规模还是临床成功率来看,伴随诊断都能为药物研发单位带来明显收益。因此,在胡云富博士看来,药企如果舍得花几百个Million开发新药,却不舍得花几个Million做伴随诊断,是不明智的。


以不同的应用场景为例,胡云富博士深入浅出地讲解了几类非常有必要考虑做伴随诊断的新药研发类型。例如,当新药的药效与对比药物差别不够大时,伴随诊断的协助对于提高临床成功率会非常关键;当获益患者在人群中占比较低时,比如一些罕见融合研究,不对入组患者进行筛选的话,临床试验就很难成功。


尤其需要注意的是,当获益患者在人群中占比很低时,检测方法的特异性对临床ORR影响极大。99%、98%的检测特异性听起来很高,实际上却不一定够用。举一个简单的例子:假设Biomarker阳性患者在患者群体中占比是1%,如果检测试剂的特异性是99%,则意味着平均每2个入组患者中大约存在1个假阳性,药物临床效果会降为1/2;如果特异性降到98%,则每3个入组患者中大约存在2个假阳性,药物临床效果降到1/3*。因此,选择准确性高的伴随诊断对药厂是极其重要的。


伴随诊断的技术趋势


新药临床如果要进行伴随诊断,应该如何选择技术平台?


结合技术趋势,胡云富博士讲到,在FDA过去十年的审批里程中我们可以看到,伴随诊断最重要的更迭趋势有3个特点:其一是随着科研学术对Biomarker认知的不断加深,在不断推动着临床对于Biomarker的需求,Biomarker检测需求在由单一靶点向复合靶点迭代。在FDA工作期间,胡博士领导的团队对于伴随诊断有巨大影响的监管创新之一,就是从过去对具体突变位点进行定义,演变为现在对基因的分类规则进行定义。其二是样本类型不断拓展,以组织样本为主,到液态活检样本类型的出现,样本选择更多元化;其三是检测技术的迭代,从过往以针对单一靶点的qPCR、IHC、FISH为主,到以Biomarker富集化为特点的各类NGSpanel的呈现。基于NGS的CDx的富集特点一方面可以让新药研发对Biomarker的选择更加灵活,另一方面也会近一步促进药品上市后的临床可及性。


新药研发伴随诊断的技术平台该如何选择?胡云富博士指出,每一种检测技术都有其局限性,选择时应当考虑检测产品性能表现、样本可及性、注册策略、临床应用可及性及投入产出比等因素,并结合具体的Biomarker特点来做出最终选择。比如从样本可及性来讲,目前一个病人的样本量呈现越来越少的趋势;未来随着癌症诊断、治疗窗口的前移,可获取的样本量会进一步减少。在这种趋势下,药物就需要考虑其伴随诊断平台未来是否可以使用少量的样本对比较多的Biomarker进行检测。再从Biomarker特点来说,以融合基因检测为例,现在有许多不同的检测方法,但从泛生子的比较数据可以看出:相比于FISH、RT-PCR、DNA-NGS等方法,基于RNA-NGS的融合检测灵敏性更高。


新药临床有哪些做伴随诊断的路径,需要注意什么关键点?


新药研发的CDx开发路径分为两大类,最理想的方式是共同开发,在药物研发的同时进行CDx开发,需在药品研发临床试验早期(推荐I期)确定好CDx策略。


但在实际中,药物开发时往往来不及或没规划好开发CDx,药物临床采用临检机构提供的服务进行检测(CTA,ClinicalTrialAssay),这种情况下开发CDx就需要进行桥接试验。如下图所示,药物临床中已经知道了CTA阳性患者中药物的疗效,桥接试验需要确定CDx阳性患者(即未来使用CDx试剂盒检测后会用药的患者群体)中药物的疗效。其中CTA-CDx+的患者是没有入组药物临床的,因此需要用统计学方法进行估算。


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如何估算?最简单的方法是用CDx对CTA+和CTA-样本进行重测,辅以一些假设再通过加权平均进行推算(见以下公式[1])。这是很多FDA获批伴随诊断采用的方法。在实际操作中,CTA样本常常不是100%可重测,此时就特别需要注意可测与不可测样本的Covariant、外部补充样本的代表性等问题。


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总的来说,对于药物开发时无法进行CDx共同开发、未来需要桥接试验的项目,胡云富博士建议做好以下规划:在药物临床试验开展时,最好选择已有深入研究的CTA来做关键性试验入组;确保患者签订的知情同意允许重测;尽量多地合理保存阳性和阴性样本;最后在统计分析规划中需要考虑潜在的不一致性、数据丢失、偏差等情况。


临床合规及中美双报策略


大部分美国的临床试验受IDE(临床研究用医疗器械豁免,InvestigationalDeviceExemption)监控,但不是所有临床都需要向美国FDA提交IDE。胡云富博士介绍到,只有当临床试验使用的器械被判定为可能为患者带来重大风险(SR,significantrisk),才需在临床试验开始之前需要向FDA提交IDE;无重大风险(NSR,Nonsignificantrisk)研究无需向FDA提交IDE,但也受IDE监控。风险如何判定?一个典型的重大风险情况是入组该研究的患者需要放弃已经被证明有效的疗法。临床研究单位也可通过Q-sub与FDA提前进行沟通。


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针对新药研发所聚焦的中美双报策略问题,胡博士给到了专业的解决思路:基于我国人类遗传资源管理内容和对使用范围的要求,针对中美伴随诊断双报最简单、理想的路径,就是选择具有中美双中心实验室的诊断公司作为合作伙伴,使用同一个试剂盒,进行中美同步试验,并行两边的注册申报,该情况下可将国外数据合并到国内分析。而对于采用两个不同试剂盒、需要以桥接试验(也是目前经常会涉及到的模式)进行伴随诊断申报的项目,依然需要通过具备中美双报能力的合作者,完成两个试剂盒在临床试验及疗效数据上的比较,并分别在两地完成申报,该情况下必须将国外剩余样本合并到国内检测。


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最后,胡云富博士还介绍了中美同类伴随诊断的政策趋势以及当前CDx开发范式面临的挑战:包括如果使用多个LDT进行注册,如何提交IDE?如何选择LDT阴性样本?获批后如何扩展适应症范围等。这些新药临床伴随诊断开发面临的聚焦性问题日后有待通过药企、监管方、诊断公司一同深入研讨,共同探索出符合中国国情且放之四海而皆准的伴随诊断之路,泛生子愿与更多优秀的药企伙伴一同携手,助力新药研发,推动整个精准医疗进程,为广大临床患者带来更多、更早获益。未来已来,指日可待!


*这里假设灵敏度100%,阳性患者ORR为100%,阴性患者ORR为0。


参考文献:


1.LiM.(2015).Statisticalconsiderationandchallengesinbridgingstudyofpersonalizedmedicine.Journalofbiopharmaceuticalstatistics,25(3),397–407.https://doi.org/10.1080/10543406.2014.920340


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责任编辑:八角

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