前言：美国The Medicines Company于当地时间2017年2月21日发布消息称，该公司就Carbavance（美罗培南-Vaborbactam）用于治疗复杂性泌尿道感染而提出的新药申请（NDA）已获FDA受理。该产品先前被FDA根据GAIN法案认定为QIDP（Qualified Infectious Disease Product，合格感染疾病产品）。GAINAct全称Generating Antibiotic Incentives Act，即《鼓励开发抗生素法案》，是奥巴马政府于2012年签署的旨在鼓励抗生素开发的法案。本文首先对GAIN法案进行了简要介绍，而后盘点了在GAIN法案激励下成功上市与进入申报阶段的抗生素，进而评价了GAIN法案对抗生素开发实际的激励效果。

一、GAIN法案诞生的背景

根据美国疾病预防控制中心（简称CDC）2013报告，美国每年新增耐药菌致感染性疾病病例数超200万例，其中2.3万余人因此死亡，对新型抗生素的需求日益迫切。然而，新抗生素的研发耗时长（8~15年）、花费大（约8亿美元），研发成本高；与慢性疾病治疗用药相比，抗生素的用药时间短，商业回报率低，且饱受仿制药的竞争；此外，细菌的耐药性与日俱增，制药公司投入巨大的人力、物力、财力后所面对的市场收益前景却具有太多的不确定性；加之以激励政策的缺乏，使大多数制药企业对抗生素的开发敬而远之，原先从事抗生素开发的制药企业也纷纷缩减抗生素的研发管线，从而导致FDA批准的新抗生素数量不断减少。上世纪80年代与90年代，FDA先后分别批准了29种、23种新型全身性抗生素，而本世纪的第一个十年内，这一数字骤降至9种。

在此背景下，美国参议院于2012年6月26日审议通过FDA Safety and Innovation Act（《FDA安全与创新法案》，简称FDASIA），并将GAIN法案写入第八部分，旨在激励制药公司和生物技术参与创新型抗生素的研发，用以治疗耐药菌所致的严重感染性疾病。

二、核心内容-QIDP

GAIN法案激励抗生素研发的主要措施就是通过QIDP认证，给予制药企业5年的市场独占权，同使给予其优先审评（Priority Review）与快速通道的待遇，从而将FDA审评时间从原先的10个月缩减至6个月，并提高企业在申报过程中与FDA的沟通效率。

QIDP全称”Qualified Infectious Disease Product”，中文翻译为“合格感染疾病产品”，获得QIDP资格是享受GAIN法案诸多激励政策的必备条件。QIDP是指用于治疗严重或威胁生命的感染性疾病的人用抗菌药和抗真菌药，包括以下原因引起的疾病：①抗菌或抗真菌耐药病菌，包括新的或新发传染病的病原体；②符合条件的病原体（Qualified Pathogens，QPs），是指由FDA确认并列举的严重危害公众健康的病原体，FDA最新的QPs包括（2014年7月更新）：不动杆菌属、曲霉菌属、洋葱伯克氏菌、空肠弯曲菌、念珠菌、难辨梭状芽孢杆菌肠杆菌科、肠球菌属、结核分枝杆菌复合物、淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、非结核性分枝杆菌、假单胞菌、金黄色葡萄球菌、无乳链球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、霍乱孤菌、球孢子菌属、隐球菌属、幽门螺杆菌。

三、GAIN法案对抗生素开发的激励效果

1.已批准的品种

自GAIN法案颁布以来，通过QIDP认证且获得FDA批准的抗生素如表1、2所示。

表1通过QIDP认证且获得FDA批准的抗生素概况

表2通过QIDP认证且获得FDA批准的抗生素药效学基本信息

2.独占权vs专利权

商业利益永远是企业创新最原始的动力，而市场垄断则是企业实现商业利益最大的有效途径之一。通过QIDP认证的抗生素，上市后可以在Hatch-Waxman法案所授予的独占权（通常是NCE）基础上再享有5年额外的市场独占权。独占权与专利权保护期重叠，两者在原研方实施其市场垄断的过程中的贡献不尽相同。2012年6月以来FDA批准的新药根据Hatch-Waxman法案与GAIN法案所享受的市场独占权以及专利保护期如下表所示。

表3已上市的QIDPs专利保护期与独占权概况

从上表可以看出，就市场独占权而言，2013年以来FDA批准的抗生素中受益最大的是Dalbavancin和Oritavancin。根据Thomson Reuters报告的信息，dalbavancin的化合物专利为US5750509，该专利的优先权日期为1991年7月29日。Espacenet记录的该专利最后一条法律状态为2009年9月28日的缴费。该药启动NDA申报时其化合物专利已经失效，不能再申请延期。虽然Vicuron Pharmaceuticals,Inc而后申请了多个组合物专利，其中US7119061与US7115564的优先权日期为2002年11月18日，将于2023年11月24日失效，但众所周知的是，组合物专利对市场垄断保护作用有限，极易被仿制药生产方所规避或无效。有了NCE与GAIN法案所授予的独占权，可使原研在2024年6月20日之前安享市场垄断，不用担心其他公司会分一杯羹。

而就Oritavancin而言，Orange Book中虽然收录了其化合物专利US5840684，但该专利即使在获得延期后也将于2017年11月24日失效，在获得了NCE与GAIN法案授予的市场独占权后，原研方该药上市后美国市场的垄断时间从3年延长至10年。

Tedizolid、他唑巴坦/Ceftolozane复方中的Ceftolozane与Avibactam/头孢他啶复方中的Avibactam均享受较长的物质专利保护期，因此NCE与GAIN法案所授予的独占权对原研方防止仿制药进入市场的贡献不大。当然，物质专利被无效的情况除外。

3.已获批准的QIDPs的研发历史与上市后表现

前述已获批准的QIDPs研发历程大都较为坎坷，其开发权与/或销售权几经易手。同时，由于上市时间均较短，市场销售额信息尚不全面，因此下文通过整理相关药物的研发历程，简单分析了转让、并构等商业行为背后的药品价值。

（1）Dalbavancin

1991年7月，化合物专利优先权，专利权人为LEPETITS.p.A

1998年12月，所有权利转让给Biosearch ItaliaS.p.A

2002年8月，Versicor与Biosearch ItaliaS.p.A合并

2003年3月，Versicor改名为Vicuron

2004年12月21日，Vicuron向FDA递交dalbavancin的NDA

2005年2月24日，获优先审评

2005年5月11日，FDA延长审评时间

2005年9月，辉瑞收购Vicuron，收购价19亿美元

2007年12月21日，FDA发出可批准函（approvab leletter）

2008年9月9日，辉瑞撤回dalbavancin的全球上市申请，并计划进行新的临床试验

2009年12月，Durata从辉瑞收购Vicuron，获得Dalbavancin开发权，收购价不明

2013年9月26日，Durata向FDA递交dalbavancin的NDA

2013年11月26日，获优先审评

2013年11月27日，Durata向EMA递交dalbavancin的MAA

2014年3月31日，FDA专家委员会全票通决议，支持FDA批准dalbavancin用于治疗ABSSSI

2014年5月23日，FDA批准dalbavancin，商品名Dalvance

2014年11月，Actavis收购Durata，获得Dalbavancin销售权，收购价6.75亿美元。当时，dalbavancin是Durata旗下唯一获得FDA批准上市销售的药品，也是当时唯一的仅需每周给药一次的双剂量ABSSSI治疗用药。

2015年2月，EMA批准dalbavancin，商品名Xydalba

2015年3月，Actavis收购Allergan

2015年6月，Actavis改名为Allergan

2016年1月21日，FDA批准dalbavancin新的给药方法

2017年3月，Allergan公司2016年年报显示Dalbavancin当年的全球销售额为3930万元。

（2）Tedizolid

2003年12月，化合物专利优先权，专利权人韩国DongA制药

2007年2月，DongA制药将韩国以外地区的包括tedizolid在内的恶唑烷酮类抗菌药的开发权转让给Trius制药公司，后者随后启动Ⅰ期临床试验。

2013年9月，全球抗生素巨头Cubist制药公司收购Trius制药公司，收购价7.04亿元。当时，tedizolid是Trius制药公司研发管线里主要的候选产品，并被认为可有效地抗击耐药菌造成的威胁。

2013年10月23日，Cubist向FDA递交tedizolid的NDA。

2013年12月30日，获优先审评。

2014年1月31日，Cubist向EMA递交tedizolid的MAA

2014年5月31日，FDA专家委员会全票通过，表示支持FDA批准tedizolid.

2014年6月20日，FDA批准Tedizolid，商品名Sivextro。

2015年1月，Merck收购Cubist，收购价95亿美元。Cubist旗下的达托霉素（Cubicin）虽然曾经创造过约10亿美元的年度最高销售额，但Cubicin四项专利已于此前的2014年12月被美国特拉华州联邦地区法官宣告无效。分析人士认为，Merck在明知Cubicin将面临仿制药竞争的背景之下，仍然愿意花大价收购Cubist，主要是看中了Sivextro与Zerbaxa（Ceftolozane/他唑巴坦复方）。

2015年3月23日，EMA批准tedizolid，商品名Sivextro

（3）Oritavancin

1994年1月，化合物专利优先权，专利权人为礼来

2001年，礼来将的开发权转让给InterMune

2005年12月，Targanta治疗公司收购oritavancin的全球开发权，当时oritavancin已经完成两项Ⅲ期临床试验

2008年2月11日，Targanta向FDA递交oritavancin的NDA

2008年12月9日，FDA不批准oritavancin

2009年1月，The Medicines Company并购Targanta治疗公司，并购价4200万美元。

2014年2月4日，The Medicines Company向EMA递交oritavancin的MAA

2014年2月19日，FDA受理The Medicines Company先前递交的oritavancin的NDA，并给予其优先审评

2014年8月6日，FDA批准oritavancin，商品名Orbactive

2015年3月19日，EMA批准oritavancin，商品名Orbactiv

2013年3月，The Medicines Company的2016年度10-K报表显示，Orbactiv当年的销售额为1600万美元

公司公告与媒体报道均未披露专家委员会审查的信息。

（4）Ceftolozane/他唑巴坦

2002年10月，化合物专利优先权，专利权人为日本藤泽制药

2004年5月，日本山之内制药与藤泽制药合并，合并后公司名为Astellas

2007年12月，Calixa公司收购Ceftolozane除了亚太地区以外的全球开发权

2009年12月，Cubist收购Calixa公司，首期付给Calixa股东9250万元，后期里程碑付款合计3.10亿美元。当时Ceftolozane是Calixa研发管线内主要的候选产品，正处于Ⅱ期临床试验阶段

2014年4月23日，FDA受理Cubist先前提交的Ceftolozane/他唑巴坦的NDA，并给予其优先审评

2014年7月29日，Cubist向EMA递交Ceftolozane/他唑巴坦的MAA

2014年12月19日，FDA批准Ceftolozane/他唑巴坦，商品名Zerbaxa

2015年1月，Merck收购Cubist，收购价95亿美元。Cubist旗下的达托霉素（Cubicin）虽然曾经创造过约10亿美元的年度最高销售额，但Cubicin四项专利已于此前的2014年12月被美国特拉华州联邦地区法官宣告无效。分析人士认为，Merck在明知Cubicin将面临仿制药竞争的背景之下，仍然愿意花大价收购Cubist，主要是看中了Sivextro与Zerbaxa

2015年8月19日，EMA批准Ceftolozane/他唑巴坦，商品名Zerbaxa

（5）头孢他啶/Avibactam

2000年8月，化合物专利优先权，专利权人为Aventis（现在的赛诺菲）

2004年12月，赛诺菲分拆出Novexel，专门从事抗菌药与抗真菌药的研究

2008年1月，森林实验室从Novexel收购头孢他啶/Avibactam复方北美地区的开发权，收购价不明

2009年12月，森林实验室从Novexel收购ceftaroline/Avibactam复方北美地区的开发权，总收购价2.10亿美元

2010年初，阿司利康收购Novexel，总收购价5.05亿美元。当时头孢他啶/Avibactam是Novexel研发管线内两种候选产品之一。

2014年6月25日，森林实验室向FDA递交头孢他啶/Avibactam的NDA

2014年7月，Actavis收购森林实验室，总收购价250亿美元

2015年2月25日，FDA批准头孢他啶/Avibactam，商品名Avycaz。

2015年3月，Actavis收购Allergan

2015年3月24日，阿斯利康向EMA递交头孢他啶/Avibactam的MAA

2015年6月，Actavis改名为Allergan

2016年6月24日，EMA批准头孢他啶/Avibactam，商品名Zavicefta

2017年3月，Allergan公司2016年年报显示Avycaz当年的全球销售额为3610万元。

四、对GAIN法案的评价（张梦,邵蓉.美国抗生素研发激励政策及启示[J].中国新药杂志,2016,01:13-18.）

GAIN法案实施后各研发公司迅速抓住机会申请QIDP资格，但并非所有在研抗生素都能获得QIDP资格。自GAIN法案实施至2014年11月美国约有41个正在进行临床试验的抗生素，其中28个抗生素获得QIDP资格，近1/3未取得这一资格，其原因可能是正在认证或者不符合认证要求，如已上市药品改变适应症、给药途径、剂型、用药用量均不能获得QIDP资格。毫无疑问，越早获得QIDP资格越有利于加快该抗生素的研发上市进程，减少不必要的研发停滞。GAIN法案提升了抗生素的商业价值，以上市后的市场独占权、审批中的优先审评和快速通道激励制药公司主动回归抗生素研发领域。GAIN法案可缩短抗生素审评时间，加速上市，同时保证上市后的市场收益，是政府从法律层面推出的“拉动型激励(pullincentives)政策”。小型制药公司和生物技术公司将从GAIN法案中获得更多利益，尤其是专注于抗生素研发的公司可借此迅速发展。

Rib-XPharmaceuticals前首席执行官Mark Leuchtenberger说，“GAIN法案有助于激励研发满足紧急医疗需求和人道主义需求的新型抗生素，从而应对日益严重的细菌耐药性难题”。

但这些举措对鼓励大制药公司投资研发新抗生素的效果并不理想，GAIN法案没有解决长期以来监管方面的一些障碍，大量的担忧依然存在。例如，GAIN法案并未通过“针对限定人群的抗生素(limited population antibacterial drug)”这一提议，该提议初衷为缩小药品适应症，仅针对某一病原体引起的某一症状，如多药耐药铜绿假单胞菌引起的院内肺炎感染，但因存在超说明书用药的顾虑，该建议并未被采纳。此外，GAIN法案未涉及抗生素管理(antimicrobial stewardship)的措施，未关注抗生素使用周期的问题。如果不对新抗生素进行有效管理，新抗生素常作为最后的治疗手段，此时市场独占的激励作用难以体现。反之，如果未合理使用新抗生素，因抗生素滥用而加剧的耐药形势将导致新抗生素的使用寿命和收益期缩短，GAIN法案的激励效果大打折扣。因此，GAIN法案是激励抗生素研发的一个开端，仅凭GAIN法案不足以重燃制药公司研发抗生素的兴趣。

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