当Me-too变成We-too,中国创新药之路该怎么走? 研发 新药 深度 深度
作者:李天泉 来源:药智网/李天泉 时间:2021-04-08 评论: 1 阅读: 6985 A+ A-
导读

李天泉:企业做到创新药研发可以走这四条路。

经过2006年药品注册核查风暴引发的低谷后,从2009年起,国内创新药申报开始缓慢增长;2015年毕老爷医药研发新政实施后,创新药研发进入暴发期,每年的新药申报数量都创出新高,到2020年,仅化学创新药(1类新药)注册申请受理号就达909个,批准的受理号达到835个(平均一个品种有2个受理号,即相当于400多个新药),年度批准临床和生产的化药创新药个数可能比美国还多。


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创新药是什么?它可不是低技术含量的仿制药,更不是满大街卖的大白菜,但为何有如此多的申报呢?当真是中国医药创新已进入世界一流水平?且慢,我们不能只看数量,还需分析质量。


创新药指“境内外均未上市的创新药(新的结构)”,也就是我们俗称的1类新药。美国称为505b(2)的“改良型新药”不在本文讨论的创新药之列。


同为创新药,却也有云泥之别,其中,高高在上的就是“Firstinclass”——也就是原创新药,不仅要求是新分子实体,而且要求新机制(新靶点)或新适应症,具备现有药品不具备的优势。


我们经常听到“研发一个新药,需要10年时间、10亿美元(现在已需要20亿美元了)”,指的就是这类新药,难度可见一斑,而中国几十年来得到国际认可的这类创新药只有青蒿素、二巯丁二酸等寥寥数个药物。


中国现在有没有研发“Firstinclass”?


此类药不仅难度大,风险更大,因为“Firstinclass”的本质就是走一条前人尚没有走过/走通的路,但收益也很大,国内个别有实力的大企业与创新型团队也在进行研发,只是道路漫且长,还需上下而求索。


如果说“Firstinclass”走的是一条前人尚没有走过/走通的路。那Me-too药就是看到别人走通了之后,再研发(改造)一个类似的药物去走同样的路,风险和难度大大降低。


如果不做改造,完全一模一样,那不是Me-too药,而是仿制药(ANDA)了,那需要等到专利保护期过后才能仿制。


既要走别人的路,又要规避专利,于是Me-too药就应运而生了。这一操作在中国更是被发挥到了极致,常见的手段就是作用机理、适应症不变,只对化合物的结构做一点轻微变动,成为一个化合物,能规避专利就可。


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我们还听说过一类药叫Me-better,它是Me-too中有个别药物,经过改造之后,其临床效果明显的比首创药“Firstinclass”更好。在中国,虽然宣称Me-better的药物比比皆是,但实际却是少之又少,因为真正的Me-better是需要靠临床试验数据说话的,如果不与“Firstinclass”进行头对头的对比试验,是没有资格称自己是Me-better的。


更有甚者,部分Me-too药临床效果其实还不如改造前的药物,我们称其为“Me-worse”。虽然研发者决不承认自己的药是“Me-worse”,但国内的不少创新药其实属于此类。


对于文字游戏,国人向来是乐此不彼的,不仅对于汉字,对于英语单词也玩得炉火纯青,最近冒出一词,形像而贴切,堪称一针见血!说中国现在研发的新药已经不是Me-too(你有我也有),而是We-too(你有,我们也有),就是每当有一个全新的药物出来,我们就会有一堆的企业去跟风做,直至把Me-too药,作成We-too药,这才有文章开篇所说2020年有400多个新药被批准临床或生产,终于成功地把我国的药物研发从低水平的重复研究,提升为高水平的重复研究。我曾说,再好的赛道,到了中国,也会变得拥挤,也许We-too药就是最好注脚。


不仅化药如此,号称尖端技术的生物药也是如此,如针对PD-1这一个靶点的同类创新药,目前就有约60多个厂家注册申报。既然赛道已变得如此拥挤,大家为何还是乐此不彼呢?


国家药品带量采购将仿制药的价格打到了低谷,但对于药企而言,没有研发就没有出路,仿制药受打压,投资者和地方政府对于创新药却亲睐有加。而中国的绝大多数企业既没有技术能力,也没有资金实力去做“Firstinclass”,那Me-too药就成了众多药企无奈中的必然选择,更何况在立项时,还有点梦想,万一做出更好的Me-better呢?


在过去的药品注册制度下,原创新药在中国上市平均要比欧美晚5年到8年,而这个时间差就是Me-too(包括Me-worse)最好的红利基础。但随着前几年药品注册监管的改变,创新药逐渐在中国同步上市后,Me-too药将越来越难走,虽然技术之路好走,市场之路却难了,所以我们会听到一些看似笑话的新闻:“因为XX创新药上市了,所以该企业估值/市值下降了”,就是因为原本让人充满期待的新药在残酷的市场面前碰了个头破血流。


在中国要想改变现状,从国家层面讲:首先是要加强基础研究,很多创新药,如伟哥药物的诞生背后就源于一个诺贝尔奖发明,没有基础研究,就没有新机制、新靶点的发现,没有这些发现何谈真正的创新药。不能指望欧美做基础研究,中国来做研发“Firstinclass”,捡现成是不可持续的,当然对于单个企业而言,可以紧跟世界生命科学前沿,寻找机会,通过跟踪最新文献就是有效的手段之一。


其次是要优化创新药的市场环境,市场这只无形的手才是真正的指挥棒!


虽然中国生物医药基础研究较弱,但并非没有,甚至国际成果也可为我所用,那为什么中国很少有人愿意做“Firstinclass”呢?


除了技术方面的问题,还有更重要的就是市场的问题——中国的药品消费市场(用词不当,但药品其实也是一种商品)对创新药并不友好:


一是进入医保有难度。以前只有每五年调整一次医保目录时,才有机会进入医保,当然,随着医保目录动态调整,创新药可通过谈判进医保,部分现已得到解决。2016年至2020年我国共有194个创新药上市,已有119种进入《2020年国家医保目录》。


二是进医院难,进了医保进不了医院。据中国药学会1420家样本医院的统计数据显示,截至2019年底,2018年纳入医保的肿瘤创新药仅不到20%成功入院。


三是高价格药物在中国市场上难以立足。10亿美元的研发费用,需要高价格的药价支撑。美国的创新药是纯市场定位,原创性新药基本都伴随高价格,即使天价药,也时有出现,一款治疗骨硬化症和慢性肉芽肿病两种罕见病的药物Actimmune,每月费用高达52322美元(每针价格为4360美元)。这在中国是不可想像的,既没有患者,也没有医保愿意为之买单(国家医保只保基本,而商业医保力量太弱),说不定还会骂药企老板没有良心。于是创新药在价格谈判中往往遇到的是灵魂砍价,进入医保的代价就是价格腰斩。


最后就是对孤儿药(罕见病药)的各种支持政策需要尽快出台。我国对孤儿药的重视都还停在口头上,缺乏明确的政策支持,所以创新药中大品种扎堆,孤儿药无人问津。


这些问题不仅“Firstinclass”会遇到,Me-too药也会遇到,但Me-too药不怕,因为其研发成本低,不必强求高价格、大市场,只要能占领部分市场就能回本,Me-too怕的是过度竞争、惨烈的竞争。


对于企业而言,做创新药研发,则可以寻求以下出路:


第一、走国际化道路。国内要想较好地解决药品支付市场问题,短期内看不到希望,也不由咱们老百姓控制,企业还得自谋生路。纵观国际大公司的新药研发,之所以热衷于原创性新药“Firstinclass”,主要就是有广大的市场,欧、美、日、中,甚至全球都是他们的目标市场,特别是欧、美市场的丰厚回报,完全可以支撑其巨额研发支出。如果要研发一款“Firstinclass”,那就必须走上国际舞台,否则,仅凭中国市场难以支撑,而且也是资源浪费,即使自己没有实力、渠道在国外申报、销售,也可以采用授权(Licenseout)方式,将国际市场转让给国外企业。如果这款药没有希望打入国际市场,只能说你可能遇到了伪“Firstinclass”。


第二、寻求合作。对于有资金、有渠道,没有技术,但又想做创新药的,可通过Licensein获得在国内市场的授权,以前不少日本药企的创新发展之路就是这样走出来的。


第三、除了一些依赖某个项目而生的创新型小公司外,一般的药企做新药研发不是一锤子买卖,必须要有持续的创新,利用最初的创新药研发初战,建立高效的研发体系,逐步形成创新研发管线,只有这样才可持续,规避创新药的风险问题,不至于一个药品研发失败,全盘皆败,一个药品成功,也是昙花一现。


第四、如果确实没有实力做Firstinclass,只能做Me-too药,也不是不可以,选择品种、及早进入是关键,Me-too最怕的是惨烈竞争,而恰巧国人却喜欢追热点,一窝蜂。拥有一个良好的BD总监,选择一个优秀的药品数据库进行筛选,请专业团队做分析评估(药智数据和药智咨询就挺不错,哈),找到既有市场,但还未被众人追求的“女神”,避免将Me-too做成We-too。对于一个Me-too药,好的立项就成功了一半。


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责任编辑:听白

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