——新药开发中医学转化的重要性

在足球锦标赛中，每场比赛都是一个里程碑，每个里程碑的铸就才能铺垫出最后夺冠的希望。新药开发的过程，就如同足球锦标赛一样，但比之更残酷。尽管可能没有夺得最后的冠军，但在足球锦标赛中仍可收获荣耀、尊重和掌声，但对于新药开发而言，这一切就是零。

在新药开发之路上，如何才能使得每个里程碑成为坚实奠基，进而使我们期待的丰碑高高屹立？我们需要清晰认知，不敢懈怠。最近刊出的一篇题为《Theimportanceoftranslatabilityindrugdiscovery》的文章中，讨论到了目前在新药开发过程中各个阶段存在的局限和缺陷，进而分析了新药研发中埋留的隐患和造成的风险。文章题目中的translatability（转化性），笔者的理解角度是，转化性的目的就是使新药开发中的成功基因如何能够一环接一环的传递下去，就像是接力赛中的接力棒，成功的交接才有最后夺冠的希望。如果掉棒，甚至首棒者抢跑或者跑偏还浑然不知，结果只能是徒劳无功。在这篇文章中，作者揭示了药物发现中每个环节的明暗两面，显示出从每个环节获得的误导性数据或误解可能导致的失败。笔者整理了文章内容，与读者分享。

1、简介

“转化性”在药物发现中起着决定性作用，决定了多年的努力能否取得成功。在新药开发的漫长过程中，真正的转化是指在生物化学评估，体外实验，体内评估和最终临床观察结果始终保持一致。

通常，药物发现从最简单的环节（例如生物化学测定）开始，并且继续使用更加复杂的模型，进而组成开发过程中的实验链（从简单到复杂）。显然，进行的实验链中每个环节反馈的信息将告诉研究者，开发是否应该继续进行或者停止并重新考虑。正如文章中被反复提到的，我们应该总是意识到这一过程中每个环节的优缺点。例如，虽然体外实验不会引起杀死动物的伦理问题，但它们缺乏多细胞生物的复杂环境，并且不能完全预测目标化合物的生物动力学特征。但从这个实验链获得的数据可以描绘出目标化合物药效学-药代动力学（PK/PD）的全貌。这种转化性可以避免实验链断裂，并与最终的成功具有直接相关性。在没有转化性的情况下，我们就会非常担心临床前的研究结果不一定与临床结果相关，这会使得我们对于药物成功上市缺乏信心。

2.临床前阶段

2.1计算机模拟

模拟生物环境和过程的计算模型有助于我们预测目标化合物在细胞或者人体内的行为。为此，基于计算机辅助的基因组学、蛋白质组学和代谢组学的研究方法已经被用来确定药物的作用靶点。目前已经注意到使用基因组学和精准医学实践更为可行。例如，目前最先进的技术可以使我们能够根据遗传改变来为特定的肿瘤患者提供精准的治疗药物。另外通过使用计算机模拟技术，可以基于亲水/亲油性，极性，电荷和分子大小等因素来检验药物跨越血脑屏障的能力。但是应该指出的是，尽管药物靶点和载体的表征研究取得了进展，但生命系统是一个具有复杂组成部分的网络。计算机模拟只能提供给我们一个关于化合物如何在我们的身体中作用，但不能对药物的具体行为作出明确预测的初步概述。

2.2体外研究

体外研究是通过从器官、组织或细胞培养中分离得到的细胞来完成的，并且在细胞和分子生物学，生物技术，药理学和毒理学中被广泛应用。同样，离体实验使用的是从动物身上提取的功能器官。这些模型使用的是均匀的，特征性的细胞，在需要复制，但不需要动物测试，并在提供作用机制数据方面，这种方法是经济的。

另一方面，使用不包括活体背景的体外模型，需要特别关注转化性，下面是体外研究的优点和缺点的例子：

a.在体外实验中，不存在许多激素和营养因子以及与其他细胞的异质性和相互作用。

b.一般来说，在我们的身体中，化学物质在肝脏中被代谢。虽然可以将肝酶提取物加入到培养物中，但并不能完全模拟体内发生的代谢过程。

c.极性化学物质在尿液和粪便中的排泄是一个持续的过程，这在体外实验中是不存在的。另外在体内条件下，化学物质可能积聚在某些器官或组织中，导致它们长时间暴露于生物体。

d.具有有限寿命的原始正常细胞优于转化的细胞系，但是后者被更频繁的使用。这些细胞通常经历了生物医学修饰和传代培养过程。因此，将从这些细胞获得的数据外推到正常细胞可能存在误导性。

e.正在逐渐发展的药物纳米制剂及其毒理学和药理学性质尚未完全了解。体内评估不能描绘其所有的行为，因为它们在体内的行为不同于常规制剂（例如聚集导致的产生更大分子的高风险或者它们可能与体内的蛋白产生相互作用等）。

总而言之，所有上述各点就可能导致体外数据的被误解。例如药物可能表现出有希望的活性并且在体外看起来有效，但是在体内或人体中不能发挥类似的有益特性，就可能是因为它不具有高生物利用度或可能对体外模型中不存在的组织和器官具有毒性作用。另一个例子是在癌细胞中具有抗氧化性质的化学物质的抗癌作用。由于培养的癌细胞会产生高水平的活性氧，所以这些结果可能不一定在初级正常细胞培养物中被重现。应该注意的是，虽然不能代替体内研究，但计算机和体外研究的组合可以提供初步的PK数据。

2.3体内研究

尽管在人体中进行的试验能使获得不相关的风险最小化，但由于目标化合物的不良反应完全不可预测，因此直接进行人体试验无疑是不道德和不可行的。除了评估目标化合物的毒理作用外，对于创新药物的巨大需求迫使科学家们使用不同的动物。因此，动物实验提出了伦理问题，研究人员应遵循道德准则并减少动物的使用数量。然而，从体内研究获得的数据无法估计目标化合物对于人类的活性作用和未来命运。例如，从大鼠到人体，由于体重/身体体积比和药代动力学性质（即吸收，分布，代谢和排泄模式）都有差异，因此动物研究结果对人类的外推应谨慎进行。此外，不确定因素是毒理学家在推断人体（异源群体）的体内研究（从一组同源动物获得）的结果时遇到了另一个问题。

好的一面是动物模型为我们提供了一个复杂的系统，但应该记住，这些模型代表了某一特定人类疾病的一个特定方面，但并没有描绘出其所有的特征。在这方面，治疗期间所选择的物种、主观评估的保证和每组中的动物数量都是非常重要的。为了可以从动物模型获得更可靠的数据，应考虑人与动物模型之间特定疾病性质的相似性，应评估模型的预测价值（尽管困难），并且应评估靶点在人类和动物中的作用（例如，β-3受体参与啮齿动物代谢，但在人类中不起相同的作用）。此外，使用免疫缺陷动物进行的人类细胞或组织移植的人源化小鼠模型（异种移植模型）用于肿瘤研究。由于这些小鼠可能具有不同程度的免疫缺陷，进而导致从动物模型获得的数据与临床结果之间的相关性较差。在这方面，应该指出的是，肿瘤微环境可能会影响试验，因为原位移植（即与得到人肿瘤细胞器官相同的动物器官）肿瘤的转移概率高于异位（皮下）。总而言之，即使在精心设计的动物试验中，人与动物之间的差异也可能削弱数据的转化性。考虑上述所有要点和采用更加严格的成功标准将会增加我们成功的机会。

3.临床阶段

临床前试验完成后，候选药物进入临床试验阶段。然而，在过去十年间，随着临床阶段的退出率急剧上升，没有通过最后阶段的药物数量迅速增加。只有不到五分之一的临床试验药物上市后得到了市场的认可。此外，III期临床试验的退出率超过最高退出率的50％。通过改进临床前研究、使用临床试验证据（在相对较短的时间内对少数患者群组）、增强药物传递系统、使用合适的PK/PD模型和预测生物标志物，可以不同程度的避免临床的失败。关于预测性生物标志物，使用影响特定生物标志物或具有明确靶标的药物可能会增加临床成功率。

4.小结

候选药物的临床前研究结果有助于科学家评估其潜价值，然后再在人体中进行研究。然而，应当注意，虽然从所有上述方法获得了宝贵的数据，但药物到达临床阶段还存在着相当大的失败率。换句话说，临床前阶段的成功并不一定能够转化为理想的临床结果。在药物发现中起关键作用的转化医学解释了临床前数据如何用于临床阶段，旨在增加药物开发的成功率。通过相关方法评估了一般转化性评分（较高分数反映了临床前数据的可靠性更高，是最有希望的临床结果），并且显示出从转化性评分获得的数据与项目的成功或失败具有一致性。一般来说，评分揭示了药物开发过程，以便认识（并优选纠正）缺陷，并确定项目的优势。然而，这个分数不是绝对的，因为还要考虑其他的可能性（即低分不排除胜利，而高分数不能保证）。考虑到新药开发要花费数百万美元、数千小时以及大量的精力，尤其首先要考虑人类接受新药治疗的风险，制药业有必要提高临床前阶段使用方法的可靠性，从而更有信心地选择药物靶标，这些都使得从临床前阶段的每个环节获得的数据更加可靠和可靠的外推，以便应用于下一个环节。当达到这个水平时，更高的转化性将降低临床试验的失败率，并增加药物发现的成功机会。

参考文献

Ramin Rezaee & Mohammad Abdollahi.The importance of translatability in drug discovery.Expert Opinionon Drug Discovery.12:3,237-239,DOI:10.1080/17460441.2017.1281245