世界上第一种商业溶瘤病毒产品Oncorine（安柯瑞）于2005年在中国被批准用于治疗头颈癌，该疗法基于一种腺病毒，该腺病毒还通过基因工程改造以减毒，来限制其对健康细胞的损害。由于这种病毒会感染人类，因此基于它的疗法必须克服人体现有的免疫力。

近日，亚利桑那州立大学的衍生公司OncoMyx Therapeutics正在根据在兔子体内的一种兔痘病毒——粘液瘤病毒设计抗癌疗法。该公司的早期数据显示，当携带相关转基因后，这种病毒可以直接注射到肿瘤中，也可以通过静脉注射的方式，在小鼠体内抑制不同类型的癌症，而无需克服人体固有的免疫系统。

根据研究团队公布于癌症免疫治疗学会（SITC）虚拟会议上的数据显示，在黑色素瘤和骨癌的小鼠模型中，该药物显著减缓了肿瘤生长，与PD-1或PD-L1抑制剂搭配使用，在缩小肿瘤和延长动物寿命方面更为出色。

OncoMyx联合创始人兼首席执行官Steve Potts博士表示：“这些数据支持我们的多臂粘液瘤病毒疗法的进一步发展，结合检查点抑制剂和其他免疫肿瘤学方法，使我们的免疫疗法惠及更多患者。”

 粘液瘤病毒的优点  

粘液瘤病毒和其他溶瘤病毒一样，直接感染癌细胞，导致癌细胞死亡。这个过程也会释放肿瘤抗原，刺激对癌症的免疫反应。但粘液瘤病毒有几个优点：

• ·首先，粘液瘤病毒的自然宿主是兔子，它不会对任何其他动物或人类造成疾病。这意味着病毒可以安全地全身注射到人体内，而且它不必克服人体预先存在的免疫力，这意味着它不会在产生治疗作用之前就被杀死。

• ·此外，粘液瘤病毒作为一种大DNA病毒，可以作为载体携带额外的基因，来同时靶向癌细胞的多个靶点。

OncoMyx研究人员表明，粘液瘤病毒可以复制多达6个基因转移到它身上，而且这种病毒可以有效地表达转基因。这些多臂粘液瘤病毒在实验室培养皿中以及在携带人肿瘤异种移植的小鼠体内抑制了多种人类肿瘤类型的肿瘤生长。

研究小组进一步在免疫功能正常的老鼠身上测试了携带三个基因（arms）的粘液瘤病毒。OnCommyx首席科学官Leslie Sharp解释说，第一臂是一种细胞因子，可以调节T细胞和自然杀伤细胞的活性，并向肿瘤中募集。第二臂重塑肿瘤微环境，消除癌细胞对T细胞免疫的抑制。第三臂是一种促炎剂。

未经编辑的病毒能够减缓某些肿瘤的生长，但是经过基因编辑后效果明显更好。Sharp说：“与临床前模型一样，反应因模型而异，但通常肿瘤生长抑制的剂量依赖性变化在70%到99%之间，包括肿瘤消退和完全反应。”在肿瘤内和静脉内递送病毒后均观察到肿瘤抑制，这可使动物存活率提高。

此外，粘液瘤病毒通常与抑制PD-1或PD-L1的药物搭配使用时效果更好。甚至在一个已知对免疫检查点抑制有抵抗力的黑色素瘤模型中也是如此，这表明它可以用于联合治疗，以进一步增强抗肿瘤反应。

进一步的分析表明，多臂粘液瘤增加了肿瘤浸润免疫细胞的数量。CD8 + T细胞和免疫抑制调节性T细胞的比例更高，促炎性M1巨噬细胞和愈合支持性M2巨噬细胞之间的比例也更高。

 市场现状  

目前，少有基于病毒的癌症治疗方法进入市场，而且其确实存在局限性。

• ·例如，安进公司（Amgen）经FDA批准的黑色素瘤疗法Imlygic使用了一种可杀死癌症的疱疹病毒，他们对它进行了基因编辑以减少其对非癌性组织的伤害。但是它不能完全阻止它感染健康细胞。另外，它需要直接注射到黑色素瘤中以达到最佳效果并避免毒性。

• ·然而，溶瘤病毒仍然目前是癌症研究的热点。希望之城的一个团队最近设计了一种溶瘤病毒，以在实体肿瘤细胞上表达CD19蛋白，从而使它们可被CD19定向的CAR-T细胞疗法靶向，但该疗法目前仅在某些血液癌中起作用。(相关阅读：【Science子刊】封面文章：溶瘤病毒+CAR T疗法成功根除实体瘤)

• ·安斯泰来（Astellas）药物研发部门的研究人员使用牛痘病毒携带两种细胞因子IL-7和IL-12来刺激抗癌免疫反应。该疗法似乎还可与抗PD-1或抗CTLA-4抗体协同作用。

由于动物实验数据显示出了良好的前景，OncoMyx现在正准备为其领先项目OM101进行首次人体临床试验。

参考资料：

https://www.fiercebiotech.com/research/arming-rabbit-pox-virus-to-fight-cancer

责任编辑：琉璃

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