随着现代工业和交通运输的发展，空气污染日益严重，肺癌成为全世界发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占全部肺癌的80%左右。

肺腺癌中已经发现的驱动基因包括EGFR、ALK、ROS1。其中EGFR突变在欧美白人中发生率为15%左右，而在亚洲人群中的发生率却有40%左右，相比泰国、越南等国家，我国肺癌的EGFR突变率在50%左右，因此EGFR突变又被称为是“上帝送给中国人的礼物”。

针对EGFR突变，EGFR-TKI成为标准治疗方法。EGFR-TKI创新药不仅有效延长肺癌患者的生存期，也让研发创新药的公司名利双收，贝达药业凭借第一代EGFR-TKI埃克替尼，十年营收超百亿，后来者艾力斯仅凭一款第三代EGFR-TKI在科创板上市。

如今第一、第二代EGFR-TKI市场逐渐被第三代EGFR-TKI取代，而第三代EGFR-TKI竞争也已白热化，针对第三代EGFR-TKI耐药之后的第四代EGFR-TKI竞争吸引来全球关注的目光。

EGFR-TKI靶点：超百亿级市场

根据弗若斯特沙利文数据显示：全球非小细胞肺癌的新发病人数从2016年的168万人增加到2020年的188万人，复合年增长率为2.7%；其中中国从2016年的69万人增加到 2020年的79万人，复合年增长率达3.2%。

2000年以来，DNA 测序技术的进步提高了人们对肺癌的认识，对非小细胞肺癌的关键基因突变的研究也越来越深，也因此诞生了各种特异性的分子靶向药物。

2010年阿斯利康的第一代EGFR-TKI在中国获批上市，肺癌治疗进入靶向时代。

2016年-2020年，中国EGFR小分子靶向药物市场从22亿元增长至108亿元，随着基因检测技术的不断完善和普及，预期到2025 年，中国EGFR小分子靶向药物市场规模将达到368亿元。

目前在中国EGFR-TKI上市药物共有8个，其中3个一代药物，2个二代药物以及3个三代药物。

第一代EGFR-TKI

上市药品包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，为可逆的靶向药物。采用第一代EGFR-TKI治疗后的大部分肺癌患者都会在9-14 个月后出现耐药性，T790M突变出现在约49%-63%获得性耐药患者的组织标本中，被认为是第一代TKI耐药的最主要原因。

第二代EGFR-TKI

上市药品包括阿法替尼和达克替尼，为不可逆的靶向药物。第二代EGFR-TKI临床效果较第一代有所提升，能够一定程度上克服耐药性问题。但第二代阿法替尼在临床试验中患者并没有展现出更佳的总体生存率，同时还会带来严重的副作用，例如腹泻、皮疹等，并且无法克服在用药一年左右出现耐药性的问题。

第三代EGFR-TKI

上市药品包括奥希替尼、阿美替尼及伏美替尼，不仅可以克服由于T790M基因突变导致的耐药，而且对野生型EGFR的抑制较弱，耐受性良好。

从市场表现来看，2017年以前一代药物占主导地位，二代药物由于患者耐受性较低，并未带来明显的市场格局变化。

2017年第三代EGFR-TKI奥希替尼在中国获批二线适应症，并于2018年被纳入医保，市场渗透率大幅提升，销售额从2017年的6亿元增长到2020年的60.5亿元，市场占有率攀升至56%。

与此同时，由于专利到期，一代产品吉非替尼和厄洛替尼已有超过8款仿制药上市，利润空间极其有限。第三代EGFR-TKI产品在全球范围内快速取代一二代产品已成必然，由于市场庞大，第三代EGFR-TKI也必然成为研发的热门药物。

第三代EGFR-TKI：竞争“PD-1”化

除阿斯利康的奥希替尼外，目前上市的第三代EGFR-TKI还有翰森制药的阿美替尼和艾力斯的伏美替尼。

阿美替尼新药上市申请于2019年4月获得CDE承办受理，并于同月以“与现有治疗手段相比具有明显治疗优势”被CDE纳入优先审评，2020年3月正式获批上市。成为我国首个国产第三代EGFR-TKI，也是继奥希替尼后，全球第二个获批上市的三代EGFR-TKI药物。

伏美替尼于2021年3月3日获批上市，成为第二个国产第三代EGFR-TKI。对比奥希替尼，伏美替尼在治疗EGFR外显子20插入突变缓解率远超奥希替尼。因此伏美替尼在EGFR外显子20突变患者的治疗中也具有一定的潜力，并于近期被CDE纳入纳入突破性治疗品种公示名单，有望成为国内首款EGFR 外显子20突变治疗药物。

然而，同个靶点的创新药，首个上市产品可以获得45%的市场，第二和第三个上市的产品分别只能获得27.9%和14%的市场。阿美替尼上市后首年销量就达到7亿元，次年超过15亿元；而伏美替尼首年销量仅2.36亿元，远低于奥希替尼和阿美替尼。

医保谈判方面，目前三款已上市的第三代EGFR-TKI都已进入医保，三款产品都进行了大幅度的降价。降价后奥希替尼年治疗费用6.8万元、阿美替尼12.8万元、伏美替尼8.6万元，后来者显然无法通过价格战来撼动奥希替尼的地位。

在研产品方面，目前国内有4款第三代EGFR-TKI正在申请上市，分别是奥赛康的ASK120067、贝达益方的贝福替尼、倍而达的瑞泽替尼、南京圣和的奥瑞替尼，这意味着预计2022年将会出现7款第三代EGFR-TKI同时竞争的局面。

不仅如此，目前处于临床I-III期的第三代EGFR-TKI药物超过30家，“内卷”程度上，直追PD-1单抗。

“内卷”之下，出海成了自然的选择，2021年艾力斯将伏美替尼在大中华区以外的权益授权给ArriVent公司，获得4000万美元首付款+累计不超过7.65亿美元的里程碑付款，以及一定比例的 ArriVent股份，为国产EGFR-TKI出海树立了典范。

在医保谈判的背景下，创新药的利润空间被大幅压缩，同一靶点药物后上市的，一上市就要面临激烈的市场竞争。从第三款三代EGFR-TKI伏美替尼上市后的表现来看，留给后入局者的市场空间已经极其有限。因此，研发解决前代产品耐药问题的第四代EGFR-TKI以开拓新的市场，成为当前创新药研发的新热点。

第四代EGFR-TKI：谁将拔的头筹

首款第三代EGFR-TKI奥希替尼在中国上市已经有5年时间，而接受第三代EGFR-TKI治疗的患者耐药时间通常在1年左右，因此，患者对能够治疗第三代EGFR-TKI耐药的第四代EGFR-TKI需求日益扩大。

第三代EGFR-TKI耐药患者常见的病理类型包括C797S突变（约占20%-40%左右）、MET（约占25%）、EGFR ex20ins、HER2/3、FGFR、RAS、mTOR等等。

因此，目前研发的第四代产品主要为针对使用第三代EGFR-TKI 耐药后的C797S突变。

目前处于临床研究阶段的第四代EGFR-TKI至少有5个，分别是：Blueprint Medicines的BLU-945和BLU-701，正大天晴的TQB3804，Bridge Biotherapeutics的BBT-176，贝达药业的BPI-361175，且都处在临床I期。

其中，再鼎医药于2021年11月以约6亿美元获得了Blueprint Medicines两款第四代EGFR-TKI（BLU-945和BLU-701）在大中华地区的开发和独家商业化权利，并于今年4月向CDE申报了 BLU-945胶囊的临床试验申请。

在今年的AACR大会上报道了BLU-945的I/II期SYMPHONY试验数据。试验结果显示，83%携带EGFR T790M突变患者服用BLU-945后T790M的ctDNA降低了，81%携带EGFR-C797S突变患者服用BLU-945后C797S的ctDNA降低了。而剂量水平为400mg时，所有患者的T790M和C797S的ctDNA都降低了，有3例完全清除。试验结果属实亮眼。

国产方面，贝达的BPI-361175临床前数据显示，体内外生物学活性一致，能有效抑制携带EGFR C797S突变肿瘤细胞的增殖，并在多个携带EGFR相关突变的移植瘤模型上展现了良好的抗肿瘤作用，目前在中国和美国同时开展临床试验。

正大天晴的TQB3804在19del/T790M/C797S不同模型中，都能较好地延缓肿瘤的增长，对于1/2/3代TKI耐药后出现EGFR三重及二重突变的肿瘤细胞都有不错的抑制能力。

目前，第四代EGFR-TKI都处在临床早期，研发不确定因素较多，距离新药上市尚需时日。一旦哪家率先上市，或将依靠先发优势，取得类似奥希替尼的成绩，也正是这种利益驱动各大药企投入大量金钱和时间研发创新药。

此外，除了第四代EGFR-TKI，各大药企也在积极探索联合方案、单抗、双抗、ADC对第三代EGFR-TKI耐药后的疗效，为人类战胜癌症提供更多方案。

— 总结 —

近年来，随着靶向药、免疫疗法、细胞疗法创新药的出现，人类面对癌症有了更多的治疗方法，肺癌这个目前这一发病率和死亡率最高的恶性肿瘤也将随着一代代创新药的研发得到缓解，最终人们将不再“谈癌色变”。

参考资料

1.各大公司招股书、年报，官网

2.《中国肺癌靶向药市场研究》，药研网，2022-04-18

3. 《肺癌热门靶点EGFR-TKI：迭代“三代同堂”，造就百亿级潜力市场！》，药融云，2022-04-26

4.《第四代EGFR抑制剂即将亮相！奥希替尼耐药的患者有哪些选择？》，基因药物汇，2022-05-26

责任编辑：八角

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