《治疗绝经后骨质疏松症创新药临床试验技术指导原则》公开征求意见稿_政策,发布

《治疗绝经后骨质疏松症创新药临床试验技术指导原则》公开征求意见稿政策发布

作者：政策来源：CDE 时间：2020-10-13 评论： 0 阅读： 2923 A⁺ A^-

导读

进一步规范和指导治疗绝经后骨质疏松症创新药的临床研发，提供可参考的技术要求。

为了进一步规范和指导治疗绝经后骨质疏松症创新药的临床研发，提供可参考的技术要求，药品审评中心组织起草了治疗绝经后骨质疏松症创新药临床试验技术指导原则（征求意见稿）。现将有关情况说明如下：

一、背景和目的

骨质疏松症是一种常见的慢性骨骼退行性疾病，骨质疏松性骨折（又称脆性骨折）严重影响患者的生活质量，是老年患者致残和致死的主要原因之一。骨质疏松症及骨质疏松性骨折最常见于绝经后女性，因此，在开发抗骨质疏松症药物的过程中通常将绝经后骨质疏松症作为首选适应症。虽然目前全球已批准多种作用机制的药物用于治疗绝经后骨质疏松症，但骨质疏松症的治疗仍然存在未被满足的临床需求。为了更好地推动治疗绝经后骨质疏松症创新药临床研发，药品审评中心组织撰写了《治疗绝经后骨质疏松症创新药临床试验技术指导原则（征求意见稿）》。

二、起草过程

本指导原则成立了核心工作小组，由化药临床一部牵头，统计与临床药理学部参与撰写。在药品审评中心已发布的《治疗绝经后妇女骨质疏松症药物临床试验的考虑要点》基础上，结合临床试验进展和国内外相关指南，经工作小组讨论启动撰写本指导原则。

本项工作自2020年4月正式启动，2020年6月完成初稿，经进一步征求统计与临床药理学部意见，并经技术委员会审核，形成本次征求意见稿。

三、主要内容与说明

本指导原则对治疗绝经后骨质疏松症创新药临床试验设计、终点选择和研究人群提出建议。主要包括以下部分：

“概述”部分介绍了绝经后骨质疏松症的疾病背景及本指导原则的撰写目的及适用范围。

“临床试验设计的一般要求”部分，介绍了目前对于此类品种临床研发的终点指标、探索性临床试验设计及确证性临床试验设计需要关注的问题。

“安全性评价”部分，介绍了此类品种临床研发中安全性评价的一般要求以及基于目标人群和品种特点的特殊安全性考虑等。

质疏松症是一种常见的慢性骨骼退行性疾病，骨质疏松性骨折（又称脆性骨折）严重影响患者的生活质量，是老年患者致残和致死的主要原因之一。骨质疏松症及骨质疏松性骨折最常见于绝经后女性，因此，在开发抗骨质疏松症药物的过程中通常将绝经后骨质疏松症作为首选适应症。虽然目前全球已批准多种作用机制的药物用于治疗绝经后骨质疏松症，但骨质疏松症的治疗仍然存在未被满足的临床需求。为了更好地推动治疗绝经后骨质疏松症创新药临床研发，药品审评中心组织撰写了《治疗绝经后骨质疏松症创新药临床试验技术指导原则（征求意见稿）》。

我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起一个月。

您的反馈意见请发到以下联系人的邮箱：

联系人：赵伯媛，张杰

联系方式：zhaoby@cde.org.cn，zhangj@cde.org.cn

感谢您的参与和大力支持。

国家药品监督管理局药品审评中心

2020年10月13日

治疗绝经后骨质疏松症创新药临床试验

技术指导原则（征求意见稿）

一、概述

骨质疏松症（Osteoporosis）是一种常见的慢性骨骼疾病，多见于绝经后女性和老年男性。随着我国人口老龄化日趋严重，骨质疏松症已成为重要的公共健康问题。骨质疏松性骨折（又称脆性骨折）是骨质疏松症最严重的后果[1]，不仅影响患者的生活质量，也是老年患者致残和致死的主要原因之一，造成了沉重的家庭和社会负担。因此，临床上需要应用有效的抗骨质疏松症药物，以降低骨折风险。

骨质疏松症及骨质疏松性骨折好发于绝经后女性。因此，在开发抗骨质疏松症药物的过程中通常将绝经后骨质疏松症（Postmenopausalosteoporosis）作为首选适应症。目前全球已批准多种不同作用机制的药物（见表1）用于治疗绝经后骨质疏松症，但面对众多患者，骨质疏松症的治疗仍然存在未被满足的临床需求。

表1 治疗绝经后骨质疏松症主要药物

为指导治疗绝经后骨质疏松症创新药的开发，在已发布的《治疗绝经后妇女骨质疏松症药物临床试验的考虑要点》[2]基础上，结合临床试验进展和国内外相关指南制定本指导原则。本指导原则重点阐述治疗绝经后骨质疏松症的创新药物在临床试验设计中的重点关注的问题。

本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识，不具有强制性的法律约束力。随着科学研究的全面和深入，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。应用本指导原则时，还请同时参考药物临床试验质量管理规范（GCP）、国际人用药品注册技术协调会（ICH）和其他国内外已发布的相关指导原则。

二、临床试验设计的一般要求

治疗绝经后骨质疏松症的创新药物应根据其作用机制的特点，通过非临床安全性数据及药效学数据，初步明确其临床定位，为后续研究人群选择提供依据。同时应结合临床需求，考虑药物剂型、给药方式、给药频率等在拟定研究人群中的合理性。

治疗绝经后骨质疏松症的创新药物临床试验，一般包括临床药理学研究、探索性临床试验及确证性临床试验。药物可以在不同临床试验阶段，结合药物作用特点，通过骨转换水平、骨密度、骨折风险等指标变化多方面评估，最终需要确证是否降低新发骨折的风险，以达到临床骨质疏松症的治疗目标，这已成为全球监管机构评价绝经后骨质疏松症药物有效性的共识[2,5-7]。安全性方面，除在不同临床试验阶段尽量全面收集安全性信息，还应根据药物作用机制及前期非临床暴露风险，参考同类作用机制药物临床试验数据等相关信息，在临床试验阶段设置特别关注的安全性考察指标。

如研发药物与已上市的治疗绝经后骨质疏松症的药物的作用靶点及作用机制相同，计划采用适应性设计等创新型临床试验设计方法，申请人可与药品审评中心进行沟通交流。

三、临床试验终点及主要设计建议

（一）临床试验设计的终点指标

1.确证性临床试验常用的终点事件指标-脆性骨折

骨质疏松症的主要治疗目的是预防初次骨折发生或降低再次骨折的风险[3-4]，因此目前治疗绝经后骨质疏松症的创新药临床试验中常用的事件发生终点主要为脆性骨折发生率。根据骨折发生的不同部位，主要分为椎骨骨折和非椎骨骨折。

1.1椎骨骨折

椎骨骨折是最常见的骨质疏松性骨折，好发于胸椎及腰椎。

通常推荐以椎骨骨折发生率比较组间骨折风险的变化作为确证性试验的主要疗效指标。考虑到椎骨骨折发生时不一定有明显的临床症状或明确的跌倒史而导致极易漏诊，建议访视中安排合理的定期影像学检查。试验过程中应注意不同性质的骨折类型，区分陈旧性骨折和新发骨折。

1.2非椎骨骨折

非椎骨骨折指椎骨以外部位的骨折，如髋部骨折、前臂骨折、骨盆骨折、肋骨骨折等，其中髋部骨折是最严重的骨质疏松性骨折，直接影响患者的生活质量和生存时间，常常单独作为重要的次要疗效指标。

非椎体骨折中，除髋部骨折通常建议单独作为次要疗效指标进行分析外，其他部位的非椎体骨折可以单独进行分析，也可以按照非椎骨骨折进行整体分析。此外，主要骨质疏松性骨折（椎体、前臂、髋部或肩部)也可作为骨折疗效评估指标之一。

1.3骨折终点影像学评估要点

多中心研究影像采集的实施差异可能会影响成像质量和评估结果，因此要特别重视各中心骨折评估采用的影像学操作的标准化和规范化，在方案中详细说明如何执行这些标准，如影像学评估是在各中心完成还是由第三方机构从各中心收集影像数据后独立完成，是否采用盲态化评估，必要时在临床试验启动前对实施影像检查的人员进行专项操作培训。

2.探索性临床试验常用的终点指标-骨密度

2.1骨密度

骨密度（Bonemineraldensity，BMD）是指单位体积（体积密度）或单位面积（面积密度）所含的骨量[1]。BMD偏低是广泛认可的骨折风险因素之一，且BMD可以提供评估个体骨折风险和监测治疗疗效的支持性证据。因此，BMD常作为绝经后骨质疏松症确证性临床试验中常用的次要终点及探索性临床试验的主要终点。

BMD的检测部位主要包括中轴骨和四肢骨等不同部位，如腰椎、股骨近端、非优势侧桡骨远端1/3等，以充分观察骨小梁和骨皮质的情况。

探索性临床试验中，通常建议选择腰椎L1~L4的BMD较基线变化率作为主要疗效指标，其他部位的BMD较基线的变化率可作为次要疗效指标共同评价药物疗效。

2.2骨密度终点影像评估要点

目前常用的骨密度测量方法有双能X线吸收检测法(DualenergyX-rayabsorptiometry，DXA)、定量计算机断层照相术(Quantitativecomputedtomography，QCT)等。目前公认的骨质疏松症诊断标准是基于DXA测量的结果，DXA测量的骨密度结果在临床治疗中常作为骨质疏松症的诊断、骨折风险预测及药物疗效评估的重要依据，因此建议绝经后骨质疏松症临床试验的疗效评价主要采用DXA检测骨密度。

临床试验中需要建立统一的、规范的操作流程和技术标准，进行严格的质量控制和误差校正等有效措施，保证不同仪器之间测量结果的可比性。同一受试者临床试验期间应使用同一台机器进行BMD随访，随访监测的扫描条件，感兴趣区（Regionofinteret,ROI）应保持一致，便于前后结果比较。

最小有意义变化值LSC[3]是除去操作误差、仪器误差等因素后评判骨密度真正有变化的阈值，各试验中心的LSC范围不同，对于结果解读可能带来影响，因此每个检测中心需要在随访的骨密度报告中注明相应的LSC值。

国际临床骨密度测量学会推荐BMD的精确度及LSC的可接受范围分别为：腰椎1.9%(LSC=5.3%)；全髋1.8%(LSC=5.0%)；股骨颈2.5%(LSC=6.9%)[9]。

BMD精确度评估及LSC计算方法如下:

(1)测量15例患者3次或30例患者2次，每次测量都应重新摆位。

(2)计算这组人群标准差的平方根(Rootmeansquarestandarddeviation，RMS-SD)。

(3)根据(2)的结果，计算在95%置信区间的LSC。

LSC“_”SD=1.96××RMS“_”SD=2.77×ＲMS“_”SD

变异系数(Coefficientofvariation，CV)=［标准差(SD)÷平均值(Means)］×100%

LSC“_%”CV=1.96×CV%=2.77×CV%

3.药效学指标-骨转换标志物

骨转换标志物(Boneturnovermarkers，BTMs)是骨组织自身的代谢(分解与合成)产物，常作为绝经后骨质疏松症临床试验中的PD（Pharmacodynamics）指标。BTMs分为骨形成标志物和骨吸收标志物[1,8]，见表2。BTMs可以监测药物的早期疗效，有利于提高患者药物应用的依从性。

表2 骨转换标志物

根据药物的不同作用机制，还可以选择血清25羟基维生素D、血清甲状旁腺激素（iPTH）、血钙、血磷、碱性磷酸酶和尿钙等检测项目。

（二）探索性临床试验设计

早期临床试验在新药临床研发过程中起着十分重要的作用，通过对绝经后骨质疏松症的病理生理过程的深入研究，结合药物的作用机制以及非临床研究结果，借鉴同类药物的临床研发经验，选定适合的人群和最能体现创新药物作用特点的有效性研究终点进行探索性试验，为后续确证性试验的研究设计和终点选择提供重要依据。

探索性试验的给药方案根据具体研究目的，可以采用剂量递增或平行组剂量效应设计。如早期试验设计纳入了群体药代动力学（Populationpharmacokinetics，popPK）与药代动力学/药效动力学（PK/PD）的研究，明确清晰的PK/PD关系分析结果将为探索性临床试验的给药剂量、频率提供更加可靠的依据。

1.试验人群

探索性试验可以选择骨量低下或者绝经后骨质疏松症患者。建议参照世界卫生组织（WHO）推荐的诊断标准，骨密度通常用T-值(T-Score)表示，T-值=(实测值－同种族同性别正常青年人峰值骨密度)/同种族同性别正常青年人峰值骨密度的标准差。基于DXA测量结果:骨密度T值低于1～2.5个标准差为骨量低下;降低等于和超过2.5个标准差为骨质疏松症。绝经后骨质疏松症在诊断时应重视和鉴别继发性骨质疏松症和其他影响骨代谢的疾病。

2.对照药

探索性临床试验中，对照药通常选择安慰剂和/或阳性药物，可根据药物的作用机制和临床治疗定位，选择已上市的绝经后骨质疏松症治疗药物，设定阳性对照药可能有利于进一步明确研发中新药的临床价值及剂量选择。

3.试验终点

探索性试验中，通常建议选择腰椎L1~L4的BMD较基线变化率作为主要疗效指标，其他部位的BMD较基线的变化率可作为次要疗效指标共同评价药物疗效。

此外，可根据药物的作用机制，选择不同的PD指标如骨转换生物标志物或参与骨代谢的钙和磷、维生素D代谢物、甲状旁腺素等作为次要指标。椎体、髋部和前臂等部位的新发骨折也可作为探索性观察指标。

（三）确证性临床试验设计

在开展绝经后骨质疏松症确证性试验前，应全面评估前期临床试验数据，为确证性临床试验人群的选择、试验药物的用法和用量、以及对照药的遴选等关键临床试验设计提供合理性依据。确证性试验通常采用随机、双盲、安慰剂对照、平行分组的优效设计，可根据研发情况增设临床认可的阳性药作对照。方案需要规范必要的生活方式调整及钙、维生素D等补充剂的摄入方法和摄入量，在此基础上根据前期研究结果制定给药方案，以及针对疗效不佳患者的必要补救治疗方案。

1.试验人群

确证性试验可选择符合WHO推荐的诊断标准的绝经后骨质疏松症患者。注意排除继发性骨质疏松症和其他影响骨代谢的疾病。

近年出现的新靶点药物包括甲状旁腺激素及相关肽、RANKL／RANK通路抑制剂、骨硬化蛋白抑制剂，在绝经后骨质疏松症的治疗中均显示出了有效降低新发骨折率的临床疗效，但由于在非临床或临床研究中暴露出了一定的安全性风险，因此适用人群限定在骨折高风险的骨质疏松患者中。

在绝经后骨质疏松适应症临床试验过程中，应保留充分的基线疾病特征，包括与骨折、骨密度以及骨折风险相关的影像学、骨密度测量等证据，由于年龄增高及骨密度降低与骨折发生率升高具有明确的相关性，因此建议受试者至少按照年龄及基线骨密度T值进行分层，同时，分层因素还应考虑包括种族、地理区域、是否有骨质疏松症家族史、骨质疏松性骨折史、WHO推荐的主要骨质疏松性骨折的骨折风险评估工具（FRAX）评分等内容。

2.对照药

确证性临床试验通常建议选择安慰剂作为对照药，以充分评估药物的疗效及安全性。如申请人计划在骨折高风险人群中开展安慰剂对照临床试验存在伦理挑战，建议与监管机构讨论选择合适的对照药。

3.治疗周期

根据绝经后骨质疏松症患者一般的骨折发生率，结合既往已上市试验药物的作用特点，治疗时间一般需要3年或更长[5]，才能反映与安慰剂之间骨折风险的差异。

治疗周期既要基于有效性考虑，也应结合非临床和已有临床暴露的安全性风险进行控制。通常确证性临床试验的治疗时间建议为3年。

4.试验终点

主要疗效终点：

推荐选择较安慰剂相比，试验药物对受试者新发椎体骨折发生风险的影响作为主要疗效终点。

次要疗效终点：

推荐选择较安慰剂相比，试验药物对受试者非椎骨骨折（尤其是髋部骨折）发生风险的影响作为次要疗效终点。

除骨折，疗效指标还可以根据药物特点考察骨密度、骨转换标志物、身高降低、疼痛症状等项目的变化作为次要或探索性指标。如有必要可监测血清iPTH、钙和维生素D相关物质如25-(OH)D和/或1,25(OH)2D等生化指标。

5.样本量估算与统计学考虑

确证性临床试验采用事件驱动设计，样本量估算与入选人群的骨折发生率密切相关，由于研究周期较长，需注意预估脱落率。

骨质疏松症的治疗需要长期用药，根据ICHE1指导原则需要评价进行长期治疗的临床安全性，应在以有效性终点计算样本量的前提下同时满足安全性评价的要求。如果非临床或前期试验已显示出药物存在安全性问题，如肿瘤或癌症、下颌骨坏死、非典型股骨骨折等严重不良事件风险，则需要针对性分析适当调整样本量和疗程以便于评估。

确证性临床试验应符合一般统计学相关指导原则要求，基于绝经后骨质疏松症患者的特点、临床试验周期较长，实施过程中常常会发生某些伴随事件，如补救治疗、方案违禁用药、依从性不佳停止治疗、改为其他治疗等，可能影响有效性分析集的认定，此外对于缺失数据处理、敏感性分析也应考虑如何与估计目标相匹配，建议参考ICHE9（R1）指导原则。

对于采用阳性药为对照的确证性临床试验，非劣效界值的确定需要与监管机构达成共识。

四、安全性评价

绝经后骨质疏松症为慢性疾病，需要长期药物治疗，故对绝经后骨质疏松症药物安全性观察时，受试人群的暴露程度应遵循ICHE1的要求。安全性指标的设计应基于对研究药物作用机制特点、给药途径、非临床安全性信息、同类药物已知安全性信息和潜在风险等综合评估后确定。

临床试验过程中应尽量全面收集安全性信息，一般安全性指标包括死亡、严重不良事件和不良事件、临床实验室检查（血液学、血生化、尿液）、生命体征、心电图等及骨代谢疾病中常见的钙磷紊乱、甲状腺和甲状旁腺改变、组织钙化等安全性指标。应记录不良事件发生的严重程度、频率和转归，通过药物剂量和治疗持续时间等因素来评估不良事件与药物应用的相关性。生物制品应关注免疫原性导致的不良反应及其对药物疗效的影响。

对于治疗绝经后骨质疏松症药物特殊的安全性考量：由于绝经后骨质疏松症患者为中老年患者，结合此类患者基础情况特点，临床试验中应尤其注意观察患者心血管、肾脏等脏器的安全性事件。目前已上市的不同机制的抗骨质疏松药物暴露出了一些安全性风险特征，包括胃肠道不良反应、骨肉瘤、下颌骨坏死、高钙血症、心血管安全性风险等，故长期给药临床试验中，基于安全性保障的需要，必要时应建立独立的数据监查委员会，以审查研究期间报告的安全性事件，并提供指导建议。

五、参考文献

1. 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.原发性骨质疏松症诊疗指南(2017).中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2017,10(5)412-443。

2. 张杰，王宏宇，杨志敏.治疗绝经后妇女骨质疏松症药物临床试验的考虑要点.

3. 廖二元，徐苓，朱汉民等.原发性骨质疏松症干预的疗效监测与评估专家意见.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2015,8(1)1-6。

4. 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会，中华医学会骨科学分会骨质疏松学组.骨质疏松性骨折患者抗骨质疏松治疗与管理专家共识.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2015,8(3)189-195.

5. EMA.GUIDELINE ON THE EVALUATION OF MEDICINAL PRODUCTS IN THE TREATMENT OF PRIMARY OSTEOPOROSIS.

6. CDER. FDA PUBLIC WORKSHOP OSTEOPOROSIS DRUG DEVELOPMENT: MOVING FORWARD

7. PMDA. 骨粗鬆症用薬の臨床評価方法に関するガイドライン.

8. 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.骨代谢生化标志物临床应用指南.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志。2015,8(4)：283-293.

9.ISCD.2019 ISCD Official Position Adult.www.iscd.org/official-position/2019-iscd-official-position-adult/.

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