开拓药业至少是勇敢的。

中医药尽享荣光，在疫情防控中起着独特作用，但最后还是化药默默扛下所有。

新冠流感化，只能指望小分子口服药，而不是颗粒口服中药。

继默沙东之后，辉瑞也将与95个低收入和中等收入国家共享新冠小分子口服药，而今年中国人均GDP有望超1.2万美元，接近高收入国家门槛。

国产新冠小分子口服药具有战略意义。

万春医药单日股价暴跌61%，开拓药业今日股价跳水70%，并不意味着创新药生态恶化，而是唤醒各方回归常态。

新药研发九死一生，要习惯于临床受挫，习惯于IPO失败，习惯于大部分Biotech消失。

下一个开拓药业注定会出现，而中国创新药进化的趋势不会反转，出海的步伐不会后退。

鼓励创新的措施应该更加进取。

普克鲁胺是第二代雄激素受体（AR）拮抗剂，本来是抗前列腺癌的药物，基于美国Medivation公司原研药恩杂鲁胺的核心结构改动而来。

开拓药业注意到一个很奇怪的现象，新冠患者中，男性的病情进展、住院与死亡情况非常严重，女性则相对好一些。

遇事不决，量子力学。机制不明，肠道菌群。

调节肠道菌群的药物可治疗神经系统退行性疾病，抑制雄激素受体信号的药物可治疗急性呼吸道传染病？

相信很多人从一开始就抱着手看热闹。

12月27日晚，开拓药业公布普克鲁胺治疗轻中症新冠患者的III期全球多中心临床试验中期分析数据结果，没有达到统计学显著性。

此前巴西数据被Science称为“好得难以置信”。

今年3月11日，开拓药业公布一项未经同行评审的巴西对普克鲁胺药物的研究结果。数据显示，普克鲁胺对轻中症男性患者的住院风险降低100%，轻中症女性患者的住院风险降低90%；重症新冠患者的死亡风险降低92%，住院天数缩短9天。

普克鲁胺在巴西临床试验结果的预印本文章曾向NEJM和TheLancet投过稿，但都被拒绝。

截至11月底，开拓药业3个新冠MRCT（国际多中心临床试验）花了约2000万美金，目前仍有约12亿人民币在手现金，有信心未来12个月支持现有管线运营。

辉瑞新冠小分子口服药Paxlovid，可媲美新冠中和抗体的治疗效果，轻中度新冠患者在确诊三天内服用，住院或死亡风险可降低约89%。

新冠小分子药物，产能大，成本低，常温储运，口服便利，具备大规模常态使用的能力，真正使新冠病毒流感化，从住院治疗为主向居家自行服药过渡。

国产新冠口服药仍在努力。

真实生物口服新冠药阿兹夫定（原本是靶向RNA逆转录酶的抗艾滋病1类新药），正在中国、巴西、俄罗斯开展III期临床试验，绕过了美国。截至11月底，国内临床试验方面，已完成242例患者入组，正在协调增加郑州大学第一附属医院作为III期临床试验分中心，加速推进剩余患者入组，尽快申请国内附条件批准上市。国际临床试验方面，巴西III期临床试验完成190例患者入组（计划入组342例），俄罗斯临床试验完成试验入组134例。

拓新药业正被炒作阿兹夫定原料供应商概念。

君实生物与旺山旺水生物达成合作，共同承担口服核苷类抗新冠病毒候选药物VV116在全球范围内的临床开发和产业化工作，已经向中国药品监管部门递交临床试验申请，在乌兹别克斯坦的临床试验申请已获批准。

先声药业11月17日引进新冠小分子口服药SIM0417，与辉瑞Paxlovid同属3CL蛋白酶抑制剂，对多种新冠变异株，包括高传染性的德尔塔株，有很强的抑制作用。处于临床前研究阶段。

广生堂12月24与药明康德签约，合作开发新冠小分子口服药3CL蛋白酶抑制剂，由药明康德完成临床前候选药物（PCC）和临床前化合物（IND）的相关研究工作，预计2022年底由药明康德递交Pre-IND（临床审批前）会议申请。

众生药业控股子公司众生睿创的抗新冠病毒项目处于药物发现阶段。

巴西数据神奇，而中期数据惨淡，开拓药业今早的电话会透露：中期分析数据均来自美国。

到跨国药企的大本营去抢食市场，面临的标准非常严格，当前多个中国创新药在美国进入特别审批通道，FDA俨然成为生死判官。

明年将是创新药国际化元年，惊心动魄的大戏开演。

2019年11月，百济神州泽布替尼成为首个获美国FDA批准上市的中国自主开发创新药（2018年3月，中裕新药Ibalizumab获FDA批准上市，其实是从Genentech引进的），获批主要依据中国临床数据。

2019年12月，石药集团玄宁成为首个获得FDA批准的中国本土改良型新药，在美国的临床开发是依据中国的安全及疗效数据。

中国创新药完全基于美国临床数据获FDA批准上市的，几乎还没有。

国际化是方向，但真正的考验还未到来。

信达生物PD-1明年2月10日将接受FDA审评，上市申请基于国内开展的三期临床试验结果，没有做国际多中心临床。而FDA会不会打击这个软肋，存在不确定性。

和黄医药向FDA滚动提交索凡替尼上市申请，基于两项成功的中国III期神经内分泌瘤临床研究，以及在美国开展的一项研究数据支持。

百济神州全球研发负责人汪来说，看一个药企是不是真正走出国门，要看有没有做全球大三期临床试验，“一个全球性三期试验，我们经常要开一百到两百个中心。”

全球大三期，是最烧钱的地方。

在海外市场，尤其是在美国，同类型药物中，第一个实现上市了，如果后来者疗效不是很突出，很难与前者竞争。从中国起步的公司，要突围而出，做头对头试验可用数据来证明自己的药物更有效和安全。汪来认为，未来会有越来越多的药企敢于做这种头对头的挑战，但是目前来看，依然存在很多困难。

海外临床试验成本高。尤其做头对头试验需要买对方的药，2018年底，百济神州启动百悦泽（泽布替尼）头对头伊布替尼的ALPINE研究，伊布替尼当时在美国对慢性淋巴细胞白血病的治疗费用大约在12万美元/年，且入组的患者中，300多名是使用伊布替尼的患者，许多患者需要用药几年，买药的费用加上临床本身的费用十分巨大。汪来说，“好多人说我们烧钱，但对于药企而言，有时是无法回避的，因为你想证明药物是国际领先的话，就不得不投入。”

中国药促会资料显示，中国药企开展的国际多中心临床试验从2016年66项增加到2020年147项，2020年底-2021年国内已有多个创新药向美国FDA提交上市申请并获受理，其中万春医药普那布林已经受挫，4个PD1（信达生物、百济神州、君实生物、康方生物）、和黄医药索凡替尼、传奇生物CAR-T西达基奥仑赛、亿帆医药F-627将在明年面临大考。

License-out只是出海的初级阶段，国内创新药企把新药授权给跨国药企，获得首付、里程碑付款以及收益提成，属于低风险的权宜之计。以自主团队实现商业化，才标志着出海的真正成功。

相比辉瑞Paxlovid，普克鲁胺临床试验方案存在遗憾，招募的患者纳入全人群，未做限制，有相当比例的入组病例接种过新冠疫苗，且没有基础病的限制，大大增加了治疗组和对照组做出显著差异的难度。

先行者万春医药、开拓药业的教训，也将启发后来者。

责任编辑：青霉素

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