自卫材与渤健修改了针对Aduhelm的合作协议后，Aduhelm的前途似乎更渺茫了。

经协商，双方同意调整阿尔兹海默症新药Aduhelm的分成模式。从2023年开始，卫材将按照Aduhelm的全球营收收取阶梯式的特许费，比例从2%起步，直到营收突破1亿美元时来到最高一档的8%。此前两家公司共同分享药物研发的推广费用和利润。

这份协议似乎标志着卫材决定将Aduhelm的控制权和责任移交给渤健。

最初，双方的协议签订于2017年，但是根据目前的市场情况来看，这款曾被分析师预测为峰值90亿美元的“重磅炸弹”前景并不明朗。

渤健称，Aduhelm2021年全年的营收仅为300万美元。这一数字与卫材1.35亿美元的出资相形见绌。截至2021年底，Aduhelm的库存价值约为2.25亿美元。

上市前饱受争议

2021年6月7日，Aduhelm获得FDA批准上市，成为了近几年渤健为数不多的高光时刻。渤健股价在复牌后直线拉升，涨幅一度高达60%，市值达到600亿美元，猛涨160亿美元。

这样的市场表现并没有持续很长时间，在股价达到了顶峰的414.71美元之后，随后节节败退。

头顶“2003年来FDA首款AD新药”的光环，Aduhelm还未能承受其重。

长期以来，AD领域的药物研发被认为是研发失败率最高的领域之一。根据美国制药行业协会2018年12月报告数据显示，1998-2017年共146个AD疗法研发失败，成功率仅为2.7%。

2018年，FDA颁布了一个关于促进早期AD药物开发的指南（Early Alzheimer’s Disease: Developing Drugs for Treatment Guidance for Industry），并在指南中建议将AD治疗药物所针对的疾病进程调整为早期阶段。

FDA支持并赞同使用基于AD病理生理学和疾病进展的现代理解作为诊断标准，仅以病理生理学变化为特征的最早期AD人群的诊断标准适用于评价延缓或防止出现更明显症状的药物。这一指南的出现无疑代表了FDA对AD药物开发的支持，让Aduhelm找到了希望。

然而，Aduhelm临床试验的不完整性及两个III期试验结果相互矛盾，让FDA及其咨询委员会针锋相对。一边是鼓励“放行”，另一边是“10:1的反对意见”。

6月4日，美国阿尔茨海默症协会的首席战略官Dr. Joanne Pike曾公开喊话表示支持，“大量AD患者已经太长时间没有任何新药使用了，Aduhelm至少存在潜在的临床受益。”

面对一片声讨，FDA最终选择了加速审评并批准上市。这一行为也导致了3位FDA咨询委员会专家接连辞职，以示抗议。

对于为何做出这项决定，FDA药物评估和研究中心主任Patricia Cavazzoni在FDA最终宣布批准的公告中解释到，“我们决定使用加速审评，旨在为患有严重疾病的患者提供获得潜在有价值的早期疗法，这些患者的需求未得到满足，并且尽管对该益处存在一些剩余的不确定性，但仍期望获得临床益处。”

换句话说，FDA批准Aduhelm上市，是基于“合理推断”，即合理可能预测淀粉样蛋白斑块的减少对患者具有临床受益。

接踵而来的挑战

由于充满争议，美国FDA随后向Aduhelm发布了新的药品标签——将建议的患者人群缩小到仅针对患有较轻的认知障碍和轻度痴呆的患者。

此举让获批仅一个月的Aduhelm陷入两难境地，因为在这之前，其销售范围几乎可以覆盖美国所有600万左右阿尔茨海默病患者。

适用人群范围缩小，也印证了业界对Aduhelm安全性的质疑。

根据渤健公布的数据，接受高剂量治疗的患者中，约35%的患者出现ARIA相关的大脑水肿，约18%-22.7%的患者出现ARIA相关的微出血。

同时，2021年11月，JAMA Neurology期刊论文指出，两项大型III期临床试验表明，超过40%的患者在接受Aduhelm治疗后出现了淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）问题，其中又有约1/4出现了相关症状。

这些安全问题也让多方纷纷给出了拒信。

美国以华盛顿特区神经学中心为代表的多个医疗中心禁止渤健公司员工进入，以显示医疗人员对该药的不信任。

欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）也对Aduhelm用于治疗早期阿尔茨海默病的上市授权申请（MAA）持消极意见，并拒绝Aduhelm的上市许可。

此外，业界对Aduhelm的价格也充满质疑。该产品在美国市场的定价为每次注射4312美元（以平均体重74kg计），每年治疗成本高达5.6万美元，远超其他AD药物。这也引发了部分抵制，渤健不得不宣布将Aduhelm的价格降低50%，将平均体重患者的药品价格调整至2.82万美元。

在一系列压力下，Aduhelm的营收远低于市场预期。这一结果让渤健向美国员工发出裁员通知，目的是在Aduhelm商业化受挫情况下节省5亿美元的年度成本。

据Boston Business Journal报道，渤健2021年12月，就已经计划裁员以节省开支。目前，已有100多名员工被解雇，包括2/3的Aduhelm商业化团队，以及销售团队的所有领导。

除此之外，渤健首席研发官Alfred Sandrock也宣布在去年年底离开公司。对于其离职理由，美国媒体STAT News援引“与渤健内部知情人的对话”时表示，渤健首席执行官Michael Vounatsos是Sandrock突然离开公司的幕后推手，Sandrock是被迫承担Aduhelm有争议的获批以及其糟糕的上市表现的责任。

不过，为了挽救Aduhelm的不利形势，渤健正计划开展一项大型确认性临床试验。据了解，渤健将该确认性临床试验开始时间定在2022年5月，最终试验方案将在2022年3月提交。根据以往经验，渤健大约需要4年时间才能完成该试验，也意味着要等到2026年才能揭晓最终答案。

AD药物研发何去何从

阿尔茨海默症发病机制至今未被研究透彻，近年来的大多数新药研发折戟，现有药物均只能缓解临床症状。

国际阿尔茨海默症协会发布的《2018年世界阿尔茨海默症报告》显示，截至2018年，全球共有5000万AD患者，社会相关成本达1万亿美元，而随着人口老龄化的趋势，预计到2030年全球AD患者将会达到8200万人，2050年将达到1.52亿人。

这一庞大数字，也让AD市场成为药企的必争之地。

过去的20多年里，各大药企相继投入数千亿美元研发新的阿尔茨海默病治疗药物。据期刊Nature Reviews统计，2002年以来，全球药企先后投入2000多亿美元用于开发阿尔茨海默症治疗药物，但礼来、辉瑞、罗氏等跨国药企的多个单抗药物均在3期临床试验中失败，也标示着数千亿的投入化为乌有。

但这并没有浇灭争先恐后入局者的热情，包括国内。

2019年11月，国家药品监督管理局有条件批准用于轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能的GV-971上市注册。目前，GV-971国际多中心临床试验已经完成首例患者给药，整个临床研究预计2024年完成，2025年全球注册上市。

据称，该药物是通过改变肠道菌群来改善AD患者的认知功能。不久前，GV-971被成功纳入中国新版医保目录。同时，FDA还批准其开展治疗帕金森病的国际多中心II期临床试验。

值得注意的是，美国健康与公共事业部办公室（HHS）在去年8月启动了对FDA加速审评流程的审查，预计其将于2023年发布正式报告。

而在7月的另一项研究中，研究者再次建议FDA应该就使用何种类型的生物标志物做为加速审评途径的依据进行进一步的讨论。而获得广泛支持的观点指出，FDA应该把最终确定验证性试验的方案作为加速审评的条件之一，而负面的验证性试验数据将自动触发将药物从市场上撤回的决定。

如果加速审评途径被重塑，那么针对Aduhelm以及正在研发中的AD药物，便存在着日后撤市风险的增加。

这也是对本就遍布荆棘的AD药物研发之路而言又是一道阻碍。

编辑：八角

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