2022年4月7日，国家药监局审评中心发布了《〈已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）〉中溶出曲线研究条件的问答（征求意见稿）》，征求意见时限为自发布之日起1个月。

（来源：CDE官网）

《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》中溶出曲线研究条件的问答（征求意见稿）

一、概述

国家药品监督管理局药品审评中心 2021 年 2 月发布了《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，规定口服固体制剂的多种药学变更情形（如中等变更、重大变更、部分微小变更及增加规格）均需进行变更前后的溶出曲线对比研究，变更前后溶出曲线不一致的微小变更和中等变更，应按照重大变更进行申报，监管机构根据研究资料进行综合评估。为更好的指导企业进行药学变更研究，统一技术要求，对该指导原则中溶出曲线的研究条件进行解读。国内已发布的个药指导原则规定了溶出曲线研究条件的，应参考执行，个药指导原则未明确部分可参考本问答执行。如变更前产品为基于生物药剂学分类系统豁免生物等效性上市的药物，变更后仍需符合相关的豁免原则（如 ICH M9）。本问答是基于当前的认知，如有更合理的方法，可进一步完善。

二、普通口服固体制剂的溶出曲线研究条件

1.溶出介质如何选择？

答：建议至少在三种溶出介质（pH1.2、pH4.5、pH6.8）中进行研究。如标准介质（指注册标准所用介质）与以上介质不同，需增加在标准介质中的溶出曲线研究。对于溶解度受 pH 值影响较大的药物，可能还需要在更多种 pH 值的溶出介质中进行考察。溶出介质的配制建议参考《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》进行。某些标准介质中可能含有少量表面活性剂，除标准介质外，其余介质不建议添加表面活性剂。

2.装置及转速如何选择？

答：建议采用篮法，转速为每分钟 100 转，或桨法，转速为每分钟 50 转。如在桨法每分钟 50 转观察到高变异或堆积效应，推荐使用篮法每分钟 100 转。如经过充分论证，也可考虑使用其他方法（例如，使用沉降篮或其他适当方法）解决堆积效应等问题，应提供全部的试验结果。某些标准介质的转速可能与以上不同，除标准介质外，其余介质不建议调整转速。

3.溶出介质的体积、温度、样品数量等如何选择？

答：建议溶出介质的体积采用 900ml 或更少（建议使用注册标准所选择的体积），溶出介质的温度为 37±0.5℃，每次溶出曲线测定应使用至少 12 个制剂单位。

4.溶出曲线具有规格依赖性的药物如何进行不同规格的溶出曲线对比研究？

答：受浓度梯度的影响，不同规格药物的体外溶出曲线可能不相似，如能够证明该结果仅与原料药的特性溶解度有关，与制剂的处方和工艺无关（如：参比制剂各规格间也有相同的溶出行为等），则可以在相同剂量下进行溶出曲线对比（如，采用 2 片 5mg 规格与 1 片 10mg 规格进行对比）。

5.溶出曲线取样点如何选择以及溶出曲线相似性如何评价？

答：建议参考《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》进行研究。

（1）取样点的选择：应在完全相同的条件下对变更前后样品的溶出曲线进行测定，两条曲线的取样点应相同。建议选择有代表性的取样点，如：在 5、10、15、20、30、45、60、90、120 分钟取样（建议可根据产品特性选择），或采用其他适宜的时间间隔取样，直到药物溶出 90%以上或达到溶出平台（溶出平台是指连续三个时间点任意两点之间溶出量相差不超过 5%，如连续三个时间点溶出量均在 30%-35%之间）。建议 15 分钟及注册标准中的取样时间为必须的取样点，高溶解性药物首个取样点不超过 10 分钟。

（2）计算溶出曲线的相似性：通常应采用所有预先设定的取样点数据（不符合《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》要求的除外）进行计算，并论证其合理性。在截止时间内，如变更前后的溶出量均在 10%以内，可不进行溶出曲线相似性的对比，但需提供全部的试验数据。计算相似性的方法和前提条件应符合《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》的要求，如：当采用非模型依赖的相似因子法时：应选择三至四个或更多取样点；药物溶出量超过 85%或平台期的取样点不超过一个；第一个取样点的溶出量相对偏差不得超过 20%，其余时间点的溶出量相对偏差不得超过10%；当受试制剂和参比制剂在 15 分钟溶出量均≥85%时，可认为两者溶出相似，无需进行 f2 的比较。

三、缓控释制剂及肠溶制剂的溶出曲线研究条件

除取样点和肠溶制剂的溶出介质外，其余建议参考上述普通口服固体制剂的研究条件及相似性评价方法，并结合产品特点进行研究。

肠溶制剂的溶出介质：建议先在 pH1.2 盐酸中考察 2 小时，然后再转移至 pH6.8 缓冲液中考察药物释放情况。另外，还建议考察在 pH4.5 介质中的释放情况。如标准介质与以上介质不同，需增加在标准介质中的溶出曲线研究。

取样点：对于缓控释制剂，建议选择有代表性的取样点，如在 1、2、4 小时取样（或可根据产品特性选择适宜的取样点），4 小时后每间隔 2 小时取样，或采用其他适宜的时间间隔取样，直至药物释放 80%以上或达到溶出平台。

对于肠溶制剂，建议除在 pH1.2 盐酸中考察 2 小时外，可在缓冲液中 5、10、15、20、30、45、60、90、120 分钟取样（建议根据产品特性选择），或采用其他适宜的时间间隔取样，直至药物释放 80%以上或达到溶出平台。

四、参考文献

1.国家药品监督管理局药品审评中心《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》（2021 年 2 月）

2.国家食品药品监督管理总局《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》（2016 年 3 月）

3.国家食品药品监督管理总局《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》（2016 年 3 月）

4.国家食品药品监督管理总局《人体生物等效性试验豁免指导原则》（2016 年 5 月）

5.国家食品药品监督管理总局《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》（2016 年 2 月）

6.国家食品药品监督管理局《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》（2008 年 1 月）

7.国家食品药品监督管理局《化学药物口服缓释制剂药学研究技术指导原则》（2007 年 10 月）

8.ICH M9 及问答

9.EMA 有关指导原则

（1）Guidelines on the details of the various categories of variations, on the operation of the procedures laid down in Chapters II, IIa, III and IV of Commission Regulation (EC) No 1234/2008 of 24 November 2008 concerning the examination of variations to the terms of marketing authorisations for medicinal products for human use and veterinary medicinal products and on the documentation to be submitted pursuant to those procedures. EUROPEAN COMMISSION. (2013/C 223/01). 2.8.2013。

（2） GUIDELINE ON THE INVESTIGATION OF BIOEQUIVALENCE。

（3）Reflection paper on the dissolution specification for generic solid oral immediate release products with systemic action

10.FDA 有关指导原则

（1）SUPAC IR.1995 

（2）SUPAC MR.1997 

（3）Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System Guidance for Industry. December 2017

（4）Guidance for Industry Bioequivalence Studies with Pharmacokinetic Endpoints for Drugs Submitted Under an ANDA.2013-12-04 

（5） Bioequivalence Studies With Pharmacokinetic Endpoints for Drugs Submitted Under an ANDA Guidance for Industry. 2013 

（6） Bioequivalence Studies With Pharmacokinetic Endpoints for Drugs Submitted Under an ANDA Guidance for Industry. 2021 

 11.WHO有关指导原则

（1） Multisource (generic) pharmaceutical products:  guidelines on registration requirements to establish interchangeability 

（2）PQT/MED-specific Annotations for WHO Guidelines for Additional Strength Biowaiver Applications 

12.其他

（1） Regulatory Perspectives on Strength-Dependent Dissolution Profiles and Biowaiver Approaches for Immediate Release (IR) Oral Tablets in New Drug Applications. Sandra Suarez-Sharp et al. ， The AAPSJournal, vol.18.No.3.May 2016:578-588 

（2）Implementing the additional strength biowaiver for generics：EMA recommended approaches and challenges for a US-FDA submission. J.-M. Cardot et al.，European Journal of Pharmaceutical Sciences 111 (2018) 399–408

《<已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）>中溶出曲线研究条件的问答（征求意见稿）》起草说明

一、起草目的

国家药品监督管理局药品审评中心 2021 年 2 月发布了《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，规定口服固体制剂的多种药学变更情形（如重大变更、中等变更、部分微小变更及增加规格等）均需进行变更前后的溶出

曲线对比研究，变更前后溶出曲线不一致的微小变更和中等变更，应按照重大变更进行申报。溶出曲线的对比研究结果关系到变更分类的界定以及是否能够豁免生物等效性研究，故对该指导原则中溶出曲线的研究条件进行解读，以更好的指导企业进行变更研究以及统一监管要求。

二、起草过程

（一）起草前期调研论证情况本问答在起草初期，调研了 ICH、EMA、FDA、WHO 及国内相关的指导原则和文献，包括溶出度及溶出曲线研究的指导原则、生物等效性研究的指导原则、基于 BCS 分类豁免生物等效性研究的指导原则、变更相关的指导原则、国外监管机构人员发表的文章。参考上述指导原则和文献，在充分2 / 5考虑了我国变更研究现状的基础上制定本问答。

（二）指导原则制定或修订情况本问答于2021年下半年拟定初稿，已列入药审中心2022年度指导原则制修订计划，分别于 2021 年 11 月 4 日和 2021年 12 月 16 日进行了部门技委会审核。2022 年 2 月 25 日召开了专家咨询会，会后按照专家意见进行了修订。2022 年 3月 4 日至 11 日，在中心内容征求了意见，根据反馈意见进行了修订。

三、起草思路

国内外既往的指导原则对溶出曲线研究条件的要求略有不同，主要体现在溶出条件不明确（如未明确具体采用几种溶出介质、表面活性剂的使用、规格依赖性药物如何研究）、不固定（如规定浆法转速 50-75 转）、不统一（如取样点的选择有差异）等，采用不一样的研究条件，可能得出不一样的相似性评价结果。

本问答起草的主要思路是制定溶出曲线研究条件统一的技术要求，尽可能对各研究条件进行明确，以避免得出有争议的研究结果，满足企业变更研究需求和监管部门监管需求。

本问答起草时充分借鉴了 EMA、FDA、WHO、ICH 的相关的指导原则。ICH 目前尚未发布关于溶出曲线研究条件的指导原则，此次参考了 ICH M9 的部分内容。

四、主要内容

本问答的主要内容是对《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》中溶出曲线的研究条件进行解读，内容包括溶出装置与转速、溶出介质、溶出介质的体积、温度、样品数量、规格依赖性药物的研究、取样点的选择及相似性的计算等，涵盖了普通口服固体制剂和缓控释及肠溶制剂。本问答适用于已上市化学药品进行药学变更（重大变更、中等变更、部分微小变更及增加规格等）时的溶出曲线对比研究。

以下为本问答主要内容的起草依据：

溶出装置及转速：参考国内外大多数指导原则，拟定采用浆法 50 转或蓝法 100 转。参考 ICH M9，对高变异或堆积效应提出了解决方案。规定除标准介质外，不建议调整转速，主要的考虑是采用不同的转速可能得出不一样的研究结果，从而引起相似性判断结果的歧义。

溶出介质：参考国内外大多数指导原则，拟定至少在三种溶出介质（pH1.2、pH4.5、pH6.8）中进行研究，如标准介质与以上介质不同，还需在标准介质中进行研究。参考 EMA、WHO 的要求，规定除标准介质外，其余介质不建议添加表面活性剂，主要的考虑是进行溶出曲线对比仅需达到溶出平台即可，并不要求药物完全溶出，加入表面活性剂会改变药物原本的溶出行为，可能掩盖变更前后溶出曲线的差异，而且加入浓度不同，可能得到不一样的研究结果，从而引起相似性判断结果的歧义。

溶出曲线具有规格依赖性的药物：EMA、WHO、FDA 均允许对因浓度梯度差异而非制剂处方工艺原因导致溶出速率差异的大小规格进行剂量校正后测定溶出曲线，本问答参考以上拟定。

普通口服固体制剂取样点的选择：总体上建议参考《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》执行，在此基础上，首次明确了溶出平台的定义，并参考国内外指导原则，进一步明确了以下内容，便于申请人操作，并避免出现取样不合理的现象，具体包括：①应在完全相同的条件下对变更前后样品的溶出曲线进行测定，两者溶出曲线的取样点应相同。②提供了更多的代表性取样点，并提示可根据产品特性选择。③15 分钟及注册标准中的取样时间为必须的取样点，高溶解性药物首个取样点不超过 10 分钟。

相似性的计算：既往有企业在计算相似性的时候，出现挑选取样点数据的情况，可能造成相似性结果的误判。为避免此类情况发生，本问答参考 ICH M9，规定了应采用所有预先设定的取样点数据(不符合《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》要求的除外)进行计算，并论证其合理性。另外，为避免采纳重复数据造成结果误差，本问答首次规定了计算相似性时，平台期的取样点不超过一个。肠溶制剂的溶出介质：参考中国及 FDA 的生物等效性研究指导原则，拟定肠溶制剂主要在 pH1.2、pH4.5、pH6.8三种介质中考察释放情况，如标准介质与以上不同，还需在标准介质中考察释放情况。

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《〈已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）〉中溶出曲线研究条件的问答（征求意见稿）》起草说明.pdf

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责任编辑：七斤

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