上证报记者昨日在2013年新药开发立项与专利策略专题研讨会上获悉，单抗药已成为中国上市药企新药开发的新热点。据与会专家介绍，抗体药物在2012年的全球销售额近600亿美元，未来数年全球市场规模将超过1000亿美元。而中国市场目前销售额不足50亿，预计未来市场需求将达到250亿，即有4倍的成长空间。

    值得关注的是，咨询公司REVA PHARM预测，到2015年全球将有640亿美元市场份额的生物专利药到期。由此，上海百迈博制药董事长张华认为，在中国市场上，外资单抗药业将迎来一轮“专利过期高潮”，如美罗华、郝塞汀、修美乐、阿瓦斯汀等都将遭遇“专利悬崖”。随着全球销售额领先的抗体药物专利陆续到期，为中国抗体药物发展带来了难得的机遇。

    据记者了解，目前国内只有9个上市销售的单抗药物，如中信国建的益赛普、百泰生物的泰欣生、上海赛金的强克，销售规模都在5000万元以上。现已有海正药业、华北制药、哈药股份、先声药业等多家上市公司介入单抗药物的布局。如海正药业的重组2型肿瘤坏死因子受体——抗体融合蛋白正在申请生产批件，其也有望成为最快获得生产批件的上市药企;华北制药正在获批开展临床研究的抗体药物为重组人源抗狂犬病毒单抗注射液;哈药集团则在研发注射用重组抗HER2人源化单抗等。

    据了解，抗体药物主要用于癌症、免疫系统和器官移植后的抗排斥作用等多个领域内重大疾病的治疗，具有高科技含量、高生产难度、全球医药领域增长速度最快、发展潜力最大的特征;而且，目前全球仅有为数不多的公司能够规模化生产。“关于单抗药物的研发生产已经开始了抢跑比赛，哪家药最快上市销售，对于业绩将产生巨大贡献，甚至具有再造一个上市公司的成长潜力。”一家券商研究员如此描绘单抗药的“钱景”。

    现在已经应用于临床的生物药可谓是多种多样，其中最为重要的类别为治疗性蛋白，在欧盟和美国市场，有上百种蛋白质类的生物药被药监部门批准临床使用，每年有上千亿美元的市场销售额。而对于蛋白药物而言，最重要的、也是目前最火的是抗体类药物(主要是指单克隆抗体)，约占蛋白药一半的市场份额。

    对于生物仿制药企业而言，要仿制的首要目标就是抗体药。对于全球的原创单抗药，基本都是由欧美的公司研发成功(欧美之外国家批准的原创单抗药目前仅3种)，并率先在被欧美的药监部门批准的。因此，盘点在欧美市场获批的单抗药就几乎代表了世界上的绝大多数的原研单抗药。#p#

    局面有望改变 单抗药的发展史

    截至2013年11月2日，被美国fda和欧盟ema批准上市的有31种单抗药，另外还有至少6种曾经在欧美获批。这些单抗药的研发/生产商均为欧美著名的大型生物制药公司，即使是相对知名度最低的、艾库组单抗(eculizumab，soliris)的研发商alexion 制药公司也是美国排名第6的生物公司(根据年度销售额)。目前来看，这些代表了生物药中的翘楚的单抗药似乎都是大公司的盛宴。曾有业内知名人士断言，年度销售额低于一亿欧元的公司(这也是在欧盟衡量是否是大型制药公司的门槛)没有能力研发出单抗药，这主要是基于单抗药从前期临床前研发到i到iii期临床实验再到最后批准上市，一般至少要耗资10亿美元，这么庞大的开支，一般小公司很难搞定。

    然而，这种大公司一统天下的局面，将来似乎有望改变，目前有近200种实验性单抗药在进行临床实验，其中有30种在进行iii期临床实验，这30种实验性单抗药的研发商大都是业内赫赫有名的大公司，但是也有至少7家规模较小、名气不大的小公司，相信这7家公司在研的5种实验性单抗药至少有一种最终会获批。muromonab-cd3 (orthoclone okt3)是史上第一个治疗性单克隆抗体药物，1986年被美国fda获准上市。但是由于该单克隆抗体是鼠源的，所以在人体易于产生异源免疫排斥反应，所以后来逐渐被人鼠嵌合单抗、人源化和全人源单抗所取代，所以该药的市场不断缩小，以至于生产商主动向美国fda申请撤市，在2000年该单抗药就在美国市场基本绝迹了。

    尽管该药已经被撤市，但其历史地位不可小视，该药的获批，标志着单抗药时代的开始。另外，鼠源单抗现在并非毫无用处，利用鼠源单抗药易于被人体清除的特点，可以用鼠源单抗结合放射性药物用于治疗对放射性敏感、难以用手术和化疗的疾病(如淋巴癌)。就在上述鼠源单抗药获批的1986年，人源化单克隆抗体技术正式建立，12年后，即1998年，全球第一个人源化单克隆抗体被美国fda批准上市，它就是：美国的medimmune公司(现已被欧洲的阿斯利康兼并)研发成功的帕利珠单抗(palivizumab, 商品名：synagis), 该药用于防止呼吸道合胞病毒(rsv)感染高危婴幼儿因rsv而引起的严重下呼吸道疾病。

    又过了四年，即2002年，全球第一个全人源单克隆抗体被美国fda批准上市，它就是现在大名鼎鼎的的阿达木单抗(adalimumab，商品名：humira/休美乐，治疗类风湿性关节炎)，它是真正的超级明星药物，是目前全球所有药物中最畅销的，2012年的销售额为92.6亿美元，今年突破百亿美元大关几成定局。所以，该药在2016年专利到期前，有望为雅培(即现在拆分后的艾伯伟abbvie)带来近1000亿美元的总销售收入，所以该药自然是世界上众多公司要仿制的首要目标。

    当然并非所有的单抗药都有如此骄人的销售业绩，事实上，单抗药销售业绩的集中度非常高，销售额排行榜上的前5名，占了整个抗体药物市场超过80%的份额，所以这5个单抗药号称big5，可谓是单抗药中的5大金刚。除了上述阿达木单抗外，另外4种分别为：贝伐珠单抗(bevacizumab，商品名：avastin)、曲妥珠单抗(trastuzumab，商品名：herceptin)、英利昔单抗(infliximab, 商品名：remicade)、利妥昔单抗(rituximab, 商品名：rituxan, mabthera)。

    如果说单抗药是生物技术药中的皇冠的话，这种单抗药无疑是皇冠上最为璀璨的5颗珍珠。据报道，仅阿达木单抗这一种药，目前世界上已经至少有超过20家公司正在仿制。现在，这5种单抗药已经有一种仿制药获批，2013年9月，欧盟ema批准韩国生物公司(celltrion)和美国著名仿制药公司赫思(hospira)联手开发成功的英利昔单抗的仿制药inflectra，这是欧美市场上第一个单抗类生物仿制药，这在生物仿制药的历史上具有里程碑意义。而其他四个单抗暂无仿制药，但由于这4种单抗在2019年前专利都会陆续到期，因此，相信在未来的五六年中，会有更多的单抗类生物仿制药在欧美被批准上市。#p#

    单抗药临专利悬崖 中国如何发展

    需要指出的是，除了上述的“纯种”单抗药，还有一种看起来是“杂交”的药也被归入单抗类药物，即：抗体偶联药物(antibody-drug conjugates，adc)。这类药物是将抗体(或抗体片段)和化学药嵌合而成的，兼具生物药和化学药的优势，即同时利用抗体独特的靶向性质和一些小分子化学药物极强的细胞毒性，主要用于治疗肿瘤。

    美国fda迄今已经批准了三个基于adc技术的新药(其中一种由于副作用太大被撤市)，其中就包括2013年2月批准kadcyla，是基于曲妥珠单抗的。1998年被美国fda批准的基因泰克的曲妥珠单抗为该公司带来了滚滚财源，2012年的销售额为59亿美元，现在利用该药新推出的kadcyla，可以大大延长专利保护期。

    罗氏的这两种单抗药，以及上述最近批准的gazyva，再加上该公司此前被批准的多种单抗药，均是主要用于肿瘤治疗。所以gazyva的批准，也再次巩固了罗氏在全球肿瘤免疫治疗药物市场的霸主地位，在可以预见的将来，应该没有哪家公司可以撼动。

    值得一提的是，尽管全球的原研单抗药几乎都是由欧美的公司研发成功的，但也有个别是欧美之外的公司的原创产品，其中一个就是2013年8月被印度批准上市的alzumab(itolizumab)，这是全球首个抗cd6单克隆抗体，用于治疗慢性斑块型银屑病，其生产商是亚洲最大的生物技术公司、具有世界知名度的印度的百康(biocon)公司。该单抗药的研发成功，也从一个侧面证明了印度在生物制药领域的强大实力。

    印度除了软件行业外，生物制药领域同样很值得中国学习。中印两国均有仿制药大国，两国的经济发展水平也注定两国的药物市场以仿制药为主，但是，印度是当之无愧的仿制药强国，其仿制药行销全球，尤其是在监管严格、市场很大的欧美国家，而中国的药品类的商品出口，近年来尽管增长较快，但目前还基本是以原料药为主，有些原料药，连直接出口欧美都做不到，还要转卖给印度的公司。