肾性贫血是慢性肾脏病（CKD）的常见并发症。尽管CKD贫血的发病机制复杂，核心却已被业界明确，即是促红细胞生成素（EPO）绝对或相对生成不足。

据估计，全球CKD患者约有7亿人，其中14%左右患有贫血。CKD贫血治疗方案，主要是使用重组促红细胞生成刺激剂（ESA）。不过，由于常见的血红蛋白反应不一致和安全性风险，临床上迫切需要更加优效的疗法——缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）无疑是众多药企争夺的新高地。

可惜的是，近期这一领域的负面消息频频，给尚未完全打开的市场泼了一盆冷水。

3月底，由Akebia开发，被寄予厚望成为“首个进入美国市场的HIF-PHI”Vadadustat，最终遭到FDA的拒绝。

FDA认为，现有数据不支持Vadadustat对透析和非透析患者有利的获益-风险评估。具体来看，该药在非透析患者人群中未达到MACE（主要心血管不良事件）的非劣效性，并增加透析患者中血管通路血栓形成导致血栓栓塞事件风险，以及药物性肝损伤风险。

NDA收到CRL当日，Akebia股价下跌超过66%。两个月过去，Akebia仍旧维持在1美元以下水平。5月16日，Akebia股价继续下探约15%。

在CRL中，FDA曾回应称，通过新的临床试验，Akebia可以探索出一种可能证明有利的获益-风险评估的方法。但作为Akebia的合作方，Otsuka上周已决意同Akebia分道扬镳。Otsuka将终止Vadadustat在美国、欧洲和其他地区用于CKD贫血的许可交易，即使该药的上市申请已递交欧洲、英国、瑞士和澳大利亚的监管机构。

Otsuka和Akebia最初于2016年达成在美国市场的合作关系，随后的2017年4月，开发范围扩大到更多的国际市场。双方合作的累计对价超过10亿美元，这对Akebia而言，无疑至关重要。

彼时，Akebia首席执行官John Butler曾说，这项合作将为Vadadustat的PRO2TECT和INNO2VATE这两项全球III期临床提供保障，同时也为Akebia保留了巨大的长期价值。截至3月底，Akebia从Otsuka获得8.13亿美元。

随着Otsuka的退出，Akebia不得不考虑如何应对Vadadustat的后续开发。虽然Akebia已将Vadadustat推向日本市场，然而，Vadadustat面临的压力不可谓不激烈。

目前，全球获批的HIF-PHI药物达6款，其中日本市场占比最高，除了Vadadustat，还包括Roxadustat（珐博进/阿斯利康）、Daprodustat（GSK/协和发酵麒麟）、Enarodustat（Tobacco/信立泰）、Molidustat（拜耳）等竞品。换言之，Vadadustat从白热化的日本市场能否获取足够的营收以支撑Akebia的下一步研究，或许还要打一个问号。

值得注意的是，美国市场至今还未批准任何一款HIF-PHI。公开资料显示，美国的CKD贫血患者超过3500万人。加之相对自由的定价空间，抢滩美国市场成为HIF-PHI的不二之选。

作为全球首款获批的HIF-PHI，Roxadustat的数据也印证了拿到FDA入场券的必要。

Roxadustat（罗沙司他）2018年率先在中国上市，珐博进和阿斯利康成立本土合资公司负责该药销售。2021年，Roxadustat的销售收入约1.8亿美元，主要来自中国市场（1.74亿美元）。今年第一季度，该药在中国的销售额为4350万美元，与去年同期持平——70%的销量增长，抵消了进入国家医保价格的下降。

另一方面，2024年6月Roxadustat的专利将到期，届时，仿制药的入局也会拉低Roxadustat的营收峰值。

援引科睿唯安此前发布的预测，Roxadustat在2023年的销售额将达到20亿美元。此外，Leerink分析师也指出，如果获得足够的安全性数据支持用于非透析CKD患者群体，Roxadustat将获得更庞大的增长空间，年销售额或达40-50亿美元。很显然，这离不开美国市场的支撑。

2020年，Akebia公布Vadadustat在与安进的EPO类似物Darbepoetin alfa治疗CKD贫血研究中错过主要安全终点后，市场一度将获批的可能聚焦在Roxadustat上。但令人失望，2021年8月，根据咨询委员会的建议，FDA出于安全考虑拒绝了Roxadustat。

咨询委员会对Roxadustat申请新药上市的陈述中指出，该药的疗效与ESA相当，却存在严重血栓栓塞事件的重要风险以及其他风险。故而，需要在Roxadustat获益的前提下，考虑其在不同人群中观察到的血栓形成风险的原因以及影响因素是什么。

根据咨询委员会的探索性分析，更高的血红蛋白上升和下降率被发现与更高的血栓栓塞事件率相关。珐博进和阿斯利康推测，通过使用较低的Roxadustat起始剂量，血栓栓塞风险可能会降低。不过这并未受到证实。

从原理上说，低氧能够诱导缺氧诱导因子（HIF）刺激促红细胞生成素产生来促进红细胞的合成。早在1993年，HIF就被科学家发现。1999年，von Hippel−Lindau肿瘤抑制蛋白（pVHL）被证实在HIF-1a氧依赖蛋白水解中发挥关键作用。HIF-1α被E3泛素连接酶识别，泛素连接酶通过泛素化标记HIF-1α并将其带到蛋白酶体进行降解。

上述过程与使用泛素-蛋白酶体系统（UPS）的PROTAC相同。加之对脯氨酰羟化酶（PHD）结构域抑制，可以稳定HIF，这一通路被设想用于治疗CKD贫血。

为验证Roxadustat的安全性问题是否基于分子本身，FDA在CRL中建议，珐博进和阿斯利康重新开展一项安全性的临床试验。但Roxadustat赴美上市的梦想至今仍未变现，甚至Roxadustat在CKD贫血上的开发，眼看就要走进“死胡同”。

同样在上周，珐博进首席执行官Enrique Conterno对外称，尽管进行了“重要讨论”，但该公司“未能找到让阿斯利康进一步资助Roxadustat在美国开发CKD贫血的途径”。

因此，珐博进通过今年第一季度财报透露，其“预计不会从阿斯利康获得大部分或所有剩余的”里程碑付款，这些里程碑与美国和某些中国以外市场的Roxadustat开发进展相关。截至3月，珐博进已从阿斯利康获得4.39亿美元付款。

这一分歧是恐怕难以弥合。由于阿斯利康在美国拥有Roxadustat独家权利，因此，珐博进无法绕过这家英国制药公司，推动该药治疗CKD贫血的后续开发与上市。而按照行业分析师的说法，阿斯利康并无意愿资助珐博进开展另一项大型III期试验，尤其在竞争对手接近市场的情况下。

如今，Akebia重蹈珐博进的覆辙，使得HIF-PHI在美国最先获批的机会落到GSK头上。

2021年7月，GSK宣布评估Daprodustat治疗CKD贫血的ASCEND项目取得阳性顶线结果，该项目由5项III期临床研究组成，Daprodustat在每一项研究中都达到主要疗效终点：在未经治疗的CKD贫血患者中改善了血红蛋白水平、在接受ESA治疗的CKD贫血患者中维持了血红蛋白水平。

针对非透析患者（ASCEND-ND）和透析患者（ASCEND-D）的2项关键心血管研究表明，与ESA相比，Daprodustat在共同主要终点——MACE风险方面显示出非劣效性。

基于这些乐观数据，GSK已在美国递交Daprodustat上市申请，并于今年4月获FDA受理。不过，考虑到Roxadustat、Vadadustat此前都有过不错的表现，可最终都功败垂成，业界替Daprodustat担心似乎不无必要。

不一而足的迹象表明，随着Robert Califf二度出任FDA局长，这一药品监管机构正试图摆脱加速批准制度、全球疫情等造成的负面影响，重塑其在全球的影响力。而收紧对获益-风险的评判，加强对安全性问题的强调，自然是题中之义。

2022年尚未过半，在FDA处理的新药申请中，已有47.1%收到CRL，除了CMC之外，安全性问题也备受关注。即使CRL没有完全关闭新药上市大门，根据统计，这也会将产品进入市场的时间平均推迟14个月。

摆在GSK，或者说包括Akebia、Otsuka、珐博进、阿斯利康等在内的HIF-PHI研发药企面前的，是安全性问题的来源。

假设问题由Roxadustat、Vadadustat的分子造成，那么GSK仍有不小的机会拔得头筹。但最坏的结果是，倘若这种安全性风险基于HIF-PHI的作用机制，那将成为一大片药企的灾难，这一赛道恐怕也会陷入暗淡前景。

珐博进仍深陷因篡改Roxadustat安全性数据而引发的投资者诉讼、SEC调查风波，Akebia与Otsuka分手后也需要面对裁员、甚至可能退市的一地鸡毛——纳斯达克在上周已向Akebia发出警告，因为该公司的股价已连续30个交易日收于每股1美元以下。

GSK会取得成功吗？HIF-PHI抢滩美国市场还有希望吗？这些问题的答案或许都不用等待多久。根据计划，2023年2月1日之前，FDA便会对Daprodustat做出裁决。

责任编辑：七斤

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