在人类探索疾病发生机制与病理生理过程中，动物模型被广泛使用，尤其是啮齿类动物，其可及性强、易于饲养、生命周期短、基因编辑相对容易等这些优点使得其成为模型实验动物的不二之选。并且在促进医学发展，改善人类健康方面，啮齿类可谓厥功至伟[1,2]。但对于啮齿类动物模型的使用也是嘘声一片，主要原因在于很多研究者认为啮齿类的研究结果在人身上的复现性差，很多的研究虽然在动物模型上取得了满意的效果，但是最终却无法在人上取得相似的效果，使得研究最终变成竹篮打水一场空[3,4]。

非人灵长类（nonhuman primates，NHPs）模型可以极大弥补啮齿类的这一劣势，但是NHPs使用价格昂贵、基因编辑难度大、受到伦理学的诸多限制，这些因素导致了非人灵长类可及性差，使用不如啮齿类广泛[5]。

空腹血糖、体重、体脂等相关代谢相关检测指标经常被作为机体健康水平的标准，是许多代谢相关疾病的标志物[6]。啮齿类与NHPs均用于人类代谢与衰老疾病的相关研究，在机体衰老的过程中，空腹血糖、体重、体脂等变化趋势是怎样的？不同物种之间的变化是否相同？

2021年9月10日，NIA的Rafael de Cabo团队于cell metabolism发表了题为“Fasting blood glucose as a predictor of mortality: Lost in translation”的文章，文章发现啮齿类与非人灵长类空腹血糖与死亡率的相关性呈现相反的变化，这提醒我们在进行衰老和代谢相关研究时，应该非常谨慎地将啮齿类的研究结果应用于人类。

同一物种不同种属之间血糖水平的变化存在差异

啮齿类与NHPs是代谢研究的常用模型，但是这些代谢指标在整个生命周期的变化研究较少。为了进一步研究空腹血糖水平，体脂与体重在衰老过程中的变化以及不同物种之间是否存在差异。文章纳入三个物种进行研究：啮齿类（n=1241），非人灵长类（n=254）与人类（n=3023）。其中啮齿类选择C57BL/6 与 HET3，雌性与雄性均纳入研究；文章所用NHPs来自NIH与WIS（Wisconsin National Primate Research Center），每个物种单独建立Kaplan-Meier生存曲线，根据生存曲线将每个物种分为三个不同的年龄组，分别是：midlife，late life，oldest in life；由于不同物种寿命差别大，文章选择的检测频率是：每个物种每隔其median life expectancy的5%的时间检测一次，那么啮齿类、NHPs和人类的检测间隔分别为6周、1年和4年。在此基础之上绘制各个代谢指标对于生存期影响的曲线图。

图 1 三种物种的生命周期特点
（图引自：Palliyaguru, D.L., et al Cell Metab, 2021）

文章分别分析了三个物种不同生命时期的空腹血糖、血脂与体脂的变化曲线。在midlife之前，啮齿类空腹血糖处于稳定状态，midlife之后出现明显下降（每6周约下降3.08%）；NHPs与人类空腹血糖水平一直处于上升状态。三个物种的血脂与体脂的变化趋势大致相同。

除此之外，分别观察每个物种的曲线图；啮齿类雄性血糖水平显著高于雌性，HET3鼠血糖水平高于B6鼠；WIS NHPs血糖水平高于NIH NHPs，并且衰老过程中随着年龄的增加其血糖水平迅速增加，WIS NHPs其变化曲线明显不同于NIH NHPs；巴尔的摩人女性血糖水平峰值出现在69岁，男性峰值出现在67岁；虽然女性峰值出现时间早于男性，但是，男性的增长速度却快于女性。

图 2 不同物种不同性别整个生命周期中的代谢指标的变化曲线
（图引自：Palliyaguru, D.L., et al Cell Metab, 2021）

为了对比不同空腹血糖水平对于寿命的影响，文章分别对比不同阶段：midlife，late life，oldest in life，每个阶段对比空腹血糖较高的前25%与空腹血糖较低的后25%。在late life阶段啮齿类不同血糖水平对生存率无明显影响；而灵长类高血糖水平降低生存率；在oldest in life阶段，啮齿类高血糖水平增加生存率，而灵长类高血糖水平依旧降低生存率。

图 3 不同物种不同年龄分区代谢水平变化的生存曲线
（图引自：Palliyaguru, D.L., et al Cell Metab, 2021）

啮齿类的研究结果应谨慎用于人类

讨论：文章结果表明除了啮齿类与灵长类的空腹血糖水平变化存在差异，同一物种不同种属之间血糖水平的变化也存在差异，同一种属之间也存在性别差异，这就提醒我们在进行代谢研究时应该注意不同物种、不同性别应该区别对待。

当然，由于研究条件的限制，文章纳入研究的NHPs样本较少，导致NHPs观察曲线出现了较大波动。

文章作者也表明，生存率的影响因素较为复杂，文章并不能断定血糖水平单一因素可以对生存率有如此大的影响，作者更想要表达衰老对于血糖水平的影响，或者说是不同物种之间衰老过程中血糖水平的变化趋势不同。

相比于啮齿类，虽然非人灵长类价格昂贵、成熟模型较少，操作难度大，但是非人灵长类的研究可以带来更加有价值的信息，缩短药物研发时间，降低临床试验失败率。非人灵长类在许多疾病的研究中具有非常明显的优势，尤其是神经科学、代谢等相关研究。现阶段药物研发竞争日趋激烈，非人灵长类的应用会在其中起到重要作用。

参考文献：
1.Mitchell, S.J., Scheibye-Knudsen, M., Longo, D.L., and de Cabo, R. (2015). Animal models of aging research: implications for human aging and agerelated diseases. Annu. Rev. Anim. Biosci. 3, 283–303.
2.Mitchell, S.J., Madrigal-Matute, J., Scheibye-Knudsen, M., Fang, E., Aon, M., Gonza´ lez-Reyes, J.A., Cortassa, S., Kaushik, S., Gonzalez-Freire, M., Patel,B., et al. (2016). Effects of sex, strain, and energy intake on hallmarks of aging in mice. Cell Metab 23, 1093–1112.
3.Kleinert, M., Clemmensen, C., Hofmann, S.M., Moore, M.C., Renner, S., Woods, S.C., Huypens, P., Beckers, J., de Angelis, M.H., Sch€ urmann, A., et al. (2018). Animal models of obesity and diabetes mellitus. Nat. Rev. Endocrinol. 14, 140–162.
4.Ko, K.Y., Wu, Y.W., Liu, C.W., Cheng, M.F., Yen, R.F., and Yang, W.S. (2017). Longitudinal evaluation of myocardial glucose metabolism and contractile function in obese type 2 diabetic db/db mice using small-animal dynamic 18F-FDG PET and echocardiography. Oncotarget 8, 87795–87808.
5.Mattison, J.A., Colman, R.J., Beasley, T.M., Allison, D.B., Kemnitz, J.W., Roth, G.S., Ingram, D.K., Weindruch, R., de Cabo, R., and Anderson, R.M. (2017). Caloric restriction improves health and survival of rhesus monkeys. Nat. Commun. 8, 14063.
6.Kahn, S.E., Hull, R.L., and Utzschneider, K.M. (2006). Mechanisms linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetes. Nature 444, 840–846.

责任编辑：白芨