最近，湖北天勤生物技术研究院有限公司在代谢类疾病的猴模型研究又取得突破性进展。研究团队建立了食蟹猴高甘油三酯血症的疾病模型，并申请了专利。该动物疾病模型的建立对于高脂血症发病机制及相关药物的筛选研究具有重要意义。

背景
高脂血症是指脂肪代谢或转运异常所致的血浆中1种或多种脂质高于正常的疾病，其临床发病率高，常分为高胆固醇(TC)血症、高甘油三脂(TG)血症和混合型高脂血症(即同时表现高TG 和高TC 血症)。其中，高甘油三酯血症是一种异族性甘油三酯蛋白合成或降解障碍。它是临床实践中最常见的脂质异常之一，尤其是在代谢综合征或2型糖尿病的病人中。甘油三酯高的后果是容易造成“血稠”，即血液中脂质含量过高导致的血液黏稠，在血管壁上沉积，渐渐形成小斑块，即动脉粥样硬化，进而形成局部缺血或血栓。甘油三酯高的后果无论发生在哪个部位，对人体损伤都很严重。如果在心脏，可引起冠心病、心梗；在大脑，可发生脑卒中、中风；发生在眼底，会导致视力下降、失明；如在肾脏，可引起肾衰；发生在下肢，则出现肢体血流不畅导致坏死。

目前，高脂血症及其并发症几乎占了全球死亡率的50%，每年造成的经济损失高达1000 亿美元。其发病率高、分布广，且呈年轻化趋势。随着我国人口老龄化进程的加快以及饮食结构的改变，血脂异常总体患病率呈快速上升趋势。据报道，2012年中国成人血脂异常患病率40.40%，比较2002年的患病率水平出现大幅度增加，呈现为国民血脂异常的普遍暴露状态，这对我国血脂异常防治工作提出更为严峻的挑战。

目前，已建立的高血脂症模型大致可分为饮食诱导、自发及基因修饰等模型。

大鼠是目前研究高脂血症最常用的动物，能较好地反映多种实验因素对脂质吸收、分解及合成等代谢环节的影响，同时具有成本低、易于饲养、取血量大等优点，因而被作为高脂血症动物模型广泛用于降脂药物的研究。但大鼠的高脂血症与人类高脂血症的发病机制差异较大，如大鼠内源性TC合成量与人类差异较大，大鼠体内TC转运依赖HDL-C，人类体内TC转运则依赖低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，且大鼠体内TC血浆清除率明显高于人类。另外，大鼠对摄入的高TC食物不敏感，而且还可以通过减少自身肝脏合成TC、并诱导胆固醇7A羟化酶(CYP7A1)表达上调，增加胆汁酸生成等途径而使血浆脂蛋白保持稳定。

小鼠容易获得，操作方便，但其血脂代谢与人类差别很大，血浆HDL-C 浓度相对较高，LDL-C、VLDL 浓度较低，同时缺乏胆固醇转运蛋白。另外，某些种属小鼠（如：C57BL/6J）饮食诱导建模后，TC水平显著升高，而TG增高不明显。

家兔作为草食性动物，其血浆脂蛋白谱与人相似，有CETP、肝ApoB100 和肠ApoB48 的表达，对外源性胆固醇吸收率较高，血中脂质清除率较低。高脂饮食时，血浆TC，LDL-C、VLDL/TC 显著升高、HDL-C 降低，易形成高脂血症和AS病变。同时，家兔成模速度快，重复性好，成本低，是最早用于高脂血症和AS 研究的动物，但家兔血清中LDL在总TC中占比较高，与人差异较大。

目前一般用于建立高血脂症模型的主要方法是通过长期单纯高脂肪饮食喂养。然而此类方法得到的动物模型不符合高甘油三酯血症的真实发病机制、没有模拟高甘油三酯血症的慢性发病过程，模型动物均不能表现出TG上升症状。

发明内容
湖北天勤生物研究院发明的一种通过在固定时间交替喂食几种特制饲料，建立了一种食蟹猴高甘油三酯血症模型的方法，得到了更加接近人类状态的高甘油三酯血症模型，用于高脂血症发病机制及高甘油三酯血症治疗药物的筛选研究。
本发明所建立的食蟹猴高甘油三酯血症模型模型的主要优点是：
1. 本发明使用的特制饲料中，脂肪添加量低且不含胆固醇，避免了高脂喂养的严重缺陷。
2. 本发明建立的模型是食蟹猴模型。食蟹猴的遗传背景和生理结构与人类具有高度同源性，能自发发展成高血症，且症状与人类的症状高度相似。
3. 本发明采用的特制饲料饲养替代替传统的高脂饲养，避免了高脂饲料油腻且适口性差、在长期试验中容易发霉变质、且容易引起动物腹泻和脱肛的缺陷。
4. 本发明建立的非人灵长类模型出现血清甘油三酯（TG）水平上升的现象，这是传统高脂饮食诱导模型中没有的现象。

本发明中，饲料1的营养成分如表1所示。营养成分表中的NRV%值计算方法及格式参考GB28050-2011。

饲料2的营养成分如表2所示。
表2

饲料3的营养成分如表3所示。

表3

在本实施例中，31只食蟹猴的血清甘油三酯范围为0.14-3.05 mmol/L，平均值为0.99 mmol/L；有18只食蟹猴的血清甘油三酯大于1.14 mmol/L，即高甘油三酯血症发生率为32.26%。
在本对比例中，采用与实施例1中相同的方法对食蟹猴的空腹状态血清甘油三酯水平进行检测。30只食蟹猴血清甘油三酯范围为0.06-1.1 mmol/L，平均值为0.37 mmol/L；有6只食蟹猴的血清甘油三酯大于1.14 mmol/L，高甘油三酯血症发生率为3.33%。
将实施例1得到的食蟹猴模型与对比例1中喂养后的食蟹猴的总胆固醇水平、甘油三酯水平、高密度脂蛋白胆固醇水平、脂蛋白a水平、载脂蛋白AⅠ水平进行比较。结果如图1所示，HCD表示实施例1中得到的食蟹猴模型（模型组）的测试结果，CON表示对照例1中喂养后的食蟹猴（对照组）的测试结果，其中，图1A为总胆固醇水平对比结果，图1B为甘油三酯水平对比结果，图1C为高密度脂蛋白胆固醇的对比结果，图1D为脂蛋白a水平对比结果，图1E为载脂蛋白AⅠ水平对比结果。ns表示P＞0.05，*P＜0.05，****P＜0.0001。

附图说明
图1是测试例1中实施例1得到的食蟹猴模型和对比例1中喂养后的食蟹猴的总胆固醇水平、甘油三酯水平、高密度脂蛋白胆固醇、脂蛋白a水平、载脂蛋白AⅠ水平比较结果。

由图可知，实施例1模型食蟹猴的甘油三酯水平显著高于对照例1中食蟹猴的甘油三酯水平，高密度脂蛋白胆固醇水平均显著低于对照例1中食蟹猴的外周血高密度脂蛋白胆固醇水平；实施例1模型食蟹猴血液中的总胆固醇水平、脂蛋白a水平、载脂蛋白AⅠ糖水平与对照例1比无统计学差异。

上述数据表明，采用本发明所述的特制饲料及喂养方式，1年可得到类似人类高甘油三酯血症的食蟹猴模型。

责任编辑：白芨