近年来，基因重组的活体生物药逐渐成为新药研发热点，南京礼威生物多肽与大分子负责人潘希武博士受邀座客药智大讲堂进行《基因编辑和活体微生物药》主题直播分享。从基因编辑、微生物代谢工程以及活体微生物药物等案列内容作为切入点进行分享。直播同步在微信视频号、腾讯会议和小鹅通播出，观众积极参与线上互动Q&A。

南京礼威生物是南京华威医药科技集团（股票代码600721）全资子公司，拥有多肽药物开发平台、PROTAC创新平台、科研定制服务平台和体外药理检测平台，并依托母公司华威医药集团、区域高校和科研所的紧密技术合作与开发。
以下是2021年12月30日潘希武博士直播观点提炼：

一个典型的细胞就好比是一个小小的工厂，里面有各种各样的厂房，叫做细胞器。基于现有的生物学理论，如果我们的工程手段足够高明，就可以让这个工厂按照我们的意愿产生物美价廉的蛋白、多肽、抗体、抗生素、维生素等等。如果我们再厉害一点，就可以把细胞改造成为生物导弹，去攻击肿瘤细胞（比如CAR-T、CAR-NK）、清除血液中的有毒物质以及调节免疫等。大部分细胞中都有一个细胞核，因为里面有基因组，也即是遗传物质。基因组存储着生命活动的几乎所有指令。

什么叫基因编辑，通俗的说，就是改动基因组，达到我们的目的。改有很多方式，有增加、删除和替换；目的也有多种多样，也许是提高生物药的滴度，也许是细胞治疗，也许是修正缺陷基因、检测环境，也许是基础研究。为什么要改？对生物体而言，只要不是外力损伤，它的所有的生命活动，生老病死都几乎可以在基因组水平找到答案。

基因编辑的发展有好几十年了。第一代是ZFN，第二代是TALEN，这两个都是融合蛋白，把核酸酶和识别特定碱基序列的蛋白融合而成。目前是第三代，由于这个技术在基础研究和应用研究上的划时代的意义。

我们下一个主题是微生物代谢工程。我们知道有蛮多的植物和微生物可以产生具有高附加值的代谢物，可以用来做营养品、药物、染料、风味剂等等。这些有用的化合物，都是来源于特定生物中特定的代谢途径。随着基础科学和工程技术的进步，我们可以在一定程度上去改造和利用这些特定代谢途径，主要是基因层面的操作，来获得更多的氨基酸、抗生素、天然产物或者有机酸等。下图显示的是甘草酸和甘草次酸的代谢工程，需要确定二者的代谢途径、酶、基因调控等信息，而后通过人工构建途径、化学检测、酶工程等迭代优化等方式最终实现甘草酸在微生物中的高水平合成与发酵。

生物药是未来医药行业的主流，目前有各种各样的生物制品和生物药，有细胞水平的细胞治疗药物（CAR-T、CAR-NK、干细胞等），有各种各样的蛋白质（酶、生长因子、免疫调节因子等）、抗体、多肽（ADC、PDC）、RNA、DNA等等。活体微生物药物，首先是个药物，就必须符合常规药物的8字真言：安全有效、质量可控，也需要做临床I/II/III期。

活体微生物药和其他生物药、化学药一样，需要体外验证后进行动物实验、再申请临床试验，I/II/III期，后面是市场化运营。在这其中有诸多的技术问题和法规盲区，比如活体微生物药的递送方式、位置、靶向性、是否永久定殖、安全性、毒理如何评估、是否与自身的菌群有互作，互作的结果如何表征等。
其实今天这个交流会更多的是技术层面的，工艺和法规没有涉及。考虑到目前益生菌的制备工艺和口服递送的可及性，活体微生物药的审批逐渐变得清晰。FDA目前批准了大约40个相关的临床试验，这些菌剂有的是单菌，有的是复合菌，有的天然分离的，有的是遗传改造过的。适应症多数包括代谢病，实体瘤、炎症、感染方面的疾病。
会后欢迎各位同仁多多交流，接下来为大家简单介绍下我们公司华威医药，欢迎来电咨询。
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